肿瘤诊治相关不良反应系列
     特邀嘉宾 北京协和医院肿瘤内科 白春梅 马水清 贾宁 王湘

      抗肿瘤药物可能会引起心血管并发症，如心衰、心肌缺血、高血压和心律失常等，其中心衰是最严重和最常见的心脏毒性。严重的心脏毒性可直接影响肿瘤患者的预后，因此已成为心脏病学家和肿瘤专家共同关注的问题。随着人口老龄化以及肿瘤发病率的增加，认识和正确处理抗肿瘤药物的心脏毒性对于肿瘤患者的治疗至关重要。本文将对常用抗肿瘤药物所致心衰的发生率、诊断以及防治措施作一综述。

    抗肿瘤药物致心衰的发生率

    一些抗肿瘤药物诱发的心肌病变与药物累积剂量、使用周期以及联合使用具有心脏毒性化疗药物等因素有关，可导致左心室功能障碍（LVD）和(或)心衰（HF）。表1为抗肿瘤药物相关的LVD/HF的发生率。

    蒽环类药物

    蒽环类药物引起的心脏毒性可分为急性、早期缓慢进展和晚期缓慢进展三种类型。急性心脏毒性的发生率<1%，在注射蒽环类药物后即刻发生，通常表现为暂时可逆性急性心肌收缩力下降；早期缓慢进展型心脏毒性的发生率为1.6%~2.1%，指患者在治疗期间或完成治疗后第1年内发生进展缓慢的心脏毒性；晚期缓慢进展型心脏毒性的发生率为1.6%~5.0%，是指患者在完成治疗1年后发生的心脏毒性。早期和晚期缓慢进展型心脏毒性在成人的典型表现为进行性心肌舒张病变。很难判断化疗结束10~20年后发生的心脏毒性是否与蒽环类药物相关。儿童癌症幸存者研究表明，治疗结束30年后，73%的患者会患有至少1种慢性病，42%的患者患有严重的危及生命的疾病，出现瘫痪或死于慢性病。

    临床心脏毒性的增加与蒽环类药物的累积剂量有关。研究表明，随着多柔比星剂量的增加，HF的发生率有所增加：400 mg/m2时为3%~5%，550 mg/m2时为7%~26%，700 mg/m2时为18%~48%。三项研究表明，多柔比星累积剂量为550 mg/m2时，HF的发生率均为26%。因此，多柔比星的终生累积剂量不能超过400~550 mg/m2。然而表柔比星和依达比星所致的HF发生率却很低。蒽环类药物毒性的风险系数与女性、年龄、累积剂量、静脉注射、单次大剂量、既往放疗史和与其他有心脏毒性的药物如环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉醇等联合使用相关。多种药物诱导的心肌病变与蒽环类药物有相加作用。

    蒽环类药物诱导心肌病变的发病机制主要有：线粒体功能异常导致三磷酸腺苷耗竭；通过铁-多柔比星复合物介导的游离基脂质过氧化；谷胱苷肽过氧化酶减少。病变心内膜活检示肌质网扩张、空泡形成、心肌纤维脱落和坏死。

    烷化剂

    环磷酰胺：环磷酰胺致HF的临床表现为无症状的心包积液、心衰和心包炎，通常在首次注射环磷酰胺后1~10天出现。心脏毒性风险与用药剂量相关[>150 mg/kg，1.5 g/(m2·d）]，还与既往使用蒽环类药物、米托蒽醌和纵隔放疗有关。

    异环磷酰胺：一项回顾性分析显示，异环磷酰胺联合化疗时，17%的患者出现心脏毒性。在第一次注射异环磷酰胺后6~23天可观察到急性HF，并且可能与剂量相关（剂量≥12.5 g/m2）。

    抗代谢类药物

    氯法拉滨 ：根据研究结果，在儿童急性淋巴细胞白血病患者中，氯法拉滨致左心室功能障碍（LVD）的发生率为27%。多数LVD是暂时的。

    抗微管类药物

    多西他赛：在1491例乳腺癌患者中，对比TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）与FAC（氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺）方案，55个月时HF的发生率分别为1.6%和0.7%；随访70个月时，两组HF的发生率分别为2.3%和0.9%。在另外一项乳腺癌试验中，多西他赛所引发的HF发生率高达8%。

    蛋白酶抑制剂

    硼替佐米：在一项前瞻性临床试验中，669例多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大剂量地塞米松治疗后，心脏毒性的发生率分别为15%和13%，HF事件的发生率分别为5%和4%。

    单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

    贝伐单抗：一项临床试验表明，在1459例应用贝伐单抗治疗的患者中，有24例发生HF（1.7%）。另有两项Ⅲ期乳腺癌临床试验显示，在接受贝伐单抗治疗的患者中，发生3/4度HF或心肌病变（CMP）的患者分别为2.2%和3%。

    曲妥珠单抗：曲妥珠单抗单药方案所致心脏功能障碍的发生率为2%~7%，联合紫杉醇治疗的发生率为2%~13%，联合蒽环类和环磷酰胺时HF的发生率高达27%。在爱特森癌症中心（MDACC）近期的一项曲妥珠单抗长期心脏耐受性研究中，心脏毒性的总体发生率为28%。曲妥珠单抗导致CMP的风险因素包括年龄大于50岁、治疗前左室射血分数（LVEF）为临界值、心血管病史、化疗序贯以及既往接受过蒽环类药物治疗（累积剂量>300 mg/m2）。

    小分子TKI

    达沙替尼：有研究显示，在接受达沙替尼治疗的2181例白血病患者中，HF或心脏功能障碍的发生率为2%（3/4度为1%）。在Ⅲ期最佳剂量研究中，慢性髓性白血病慢性期患者HF或LVD的发生率高达4%，3/4度HF/LVD的发生率高达2%。

    拉帕替尼： 拉帕替尼Ⅰ~Ⅲ期临床试验证实，拉帕替尼具有心脏毒性。心脏毒性定义为有症状（3/4度LVD）或无症状（LVEF与基线相比降低≥20%，在正常值以下无临床症状）两种。在3689例患者中，60例（1.6%）有心脏毒性，其中无症状事件为53例（1.4%），有症状事件为7例（0.2%）。在既往接受过蒽环类、曲妥珠单抗或两者均未使用的患者中，心脏事件的发生率分别为2.2%、1.7%和1.5%，毒性出现的平均时间为13周。