中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 李玉升
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，近年来国内外胰腺癌的发病率均呈上升趋势。胰腺癌起病隐袭，较少特异性症状和体征，仅<20%的胰腺癌患者有手术切除机会，术后复发率和转移率高。国外一组100313例胰腺癌统计，5年生存率<5%，中位生存时间<20个月；国内报告8省2市14家三甲医院2340例胰腺癌根治术后5年生存率8.5%，中位生存时间17.1月。在美国，胰腺癌是肿瘤第4位死因，国内为第8~10位。胰腺癌病程短、进展快、死亡率高，化学药物治疗在胰腺癌的综合治疗中占有重要地位。近年来，胰腺癌的综合治疗有了较大进步，但是仍有许多问题尚未达到高度共识，如胰腺癌的术前化疗与新辅助化疗、术后辅助化放疗、不能手术和转移性胰腺癌的化放疗、以及联合化疗的地位等。多年来的临床实践表明，健择是治疗胰腺癌最重要的化疗药物。
一、健择在不能手术或转移性胰腺癌治疗中的应用
1. 化疗可改善晚期胰腺患者的生存，健择优于5-FU。已有较多随机对照研究的结果表明，与安慰剂或BSC(最佳支持治疗)相比，含有5-FU的化疗可以延长晚期胰腺患者的中位生存时间(MST 6~9个月vs 2.2~3.7个月，生活质量改善43% vs 5%)；在1995年ASCO年会上报告125例晚期胰腺癌随机分为健择治疗组与5-FU治疗组，随诊18个月。结果MST(中位生存时间)和疾病进展时间健择组分别为5.7月和2.1月；5-FU组分别为4.2月和0.9月；临床受益率两组分别为24% vs 5%。经统计学处理有非常显著差别。另有作者比较健择与5-FU在晚期胰腺癌治疗中对存活的影响，均证实在近期疗效、1年生存率以及临床受益反应等方面健择具有较大优势。在有关健择治疗晚期胰腺癌的临床研究中引入的临床受益反应(CBR)的评价，主要包括疼痛的控制和体力状况的恢复两方面。好转包括疼痛减轻>50%，或止痛药物的应用减少50%以上；KPS评分增加20分以上。两项指标都好转，或一项好转、一项稳定即可确定CBR(+)；如果两项指标均稳定，但是非液体潴留性体重增加>7%，同样也可认为CBR(+)。健择治疗胰腺癌引入的这个临床收益反应的理念目前已被广泛应用于多种肿瘤治疗的临床疗效评价标准之一。
2. 健择是一个前药，需要磷酸化后才具有抗肿瘤活性。临床研究结果提示，健择10mg/m2/min可使细胞内磷酸化浓度最大化。与30min的常规输注方法相比，固定剂量速度(Fixed-dose rate)输注治疗晚期胰腺癌在有效率和生存期方面显示有一定优势，因此，NCCN胰腺癌临床指南把固定剂量输注作为常规给药的替代方法(2B级)。该方法目前正在更深入的临床研究中。
3. 健择联合化疗有可能优于健择单药治疗晚期胰腺癌。以往曾有报告认为，含健择2药联合化疗治疗晚期胰腺癌不一定优于健择单药，2004年美国ASCO年会上有多位作者报告健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌疗效与健择单药相当(MST 5.6~8.0月vs 4.5~6.7月，TTP 2.8~3.1月vs 2.8~3.5月，PR+SD 29%~55% vs 36%~51%)，但是毒副反应较重。在2005年美国ASCO年会上，德国报告195例晚期胰腺癌比较健择联合顺铂与健择单用的III期随机研究的结果。作者认为，一般状况较好者(KPS 90~100分)能从健择联合顺铂的治疗中获益，而对KPS 70~80分的患者联合应用健择与顺铂则并不优于单用健择。另外，还有作者分析3314例晚期胰腺癌14个随机研究，1649例应用健择联合方案，1665例单用健择。健择联合组中有43%联合铂类，29%联合5-FU类，其他28%，随诊2.9~71.8月。结果，在所有随诊时间段，健择联合治疗组在存活改善方面均有益处，但是未能通过统计学分析。国内也有作者在2005年ASCO年会上报告1996~2004年间19个随机研究的Meta分析结果，联合健择方案可显著改善存活(6个月生存率P=0.02，6个月无进展生存率P=0.00001，1年生存率P=0.05；RR P=0.01；CBR P=0.06；III/IV度毒性P=0.04)。作者认为，目前可利用的资料提示健择联合治疗晚期胰腺癌较单用健择可提高疗效，改善存活，但是不良反应也较单用健择较重。
4. 含健择2药方案治疗治疗晚期胰腺癌。
美国NCCN推荐的2药联合化疗治疗胰腺癌的化疗方案有GP(Gemzar+DDP)、GEMOX(Gemzar+OXA)、GC(Gemzar+CPT-11)等，胰腺癌的化疗原则具体如下：
健择――1000mg/m2 ivgtt 30min，每周1次，连续3次，然后休息1周，为转移性胰腺癌的1线化疗；对于局部晚期不能切除者，可选择健择与含5-FU的联合化放疗交替进行；也可选择固定剂量输注(10mg/m2/min)的方法替代标准健择30min静脉输注(2B级)。健择2药联合可选择GP(GEM/DDP)、GEMOX(GEM/OXA)或GC(GEM/CPT-11)等。胰腺癌的二线化疗包括未用过健择者首选健择；用过健择者可考虑希罗达(1000mg/m2 d1~14，三周方案)，5-FU civ(200~250mg/m2/d)。
GP(Gemzar+DDP)――是临床研究较早的治疗晚期胰腺癌的2药方案。RR 10%~30%，TTP 2.8月~7月，MST 5.6月~8.1月。2005年ASCO年会上报告111例3个GP方案治疗晚期胰腺癌的II期临床研究TTP 6.3月，OS 9.2月。多数研究结果认为，与单用健择相比，GP方案在疗效和存活方面无明显优势。
GEMOX(Gemzar+OXA)――一项GERCOGR/GISCAD Intergroup III期临床研究比较GEMOX vs Gemzar单用治疗不可切除的胰腺癌326例，GEMOX组和Gemzar组RR 28.7% vs 16.7%；MST局部晚期病变者10.3月vs 10.3月；转移性病变者8.5月vs 6.7月；临床受益率29.2% vs 38.9%；血小板减少12.8% vs 3.8%；呕吐8.9% vs 3.2%，神经病变15.3% vs 0。这个结果看起来对GEMOX作为晚期胰腺癌的1线化疗方案还有待更多的临床研究支持。
GC(Gemzar+CPT-11)――2005年ASCO年会上报告比较晚期或转移性胰腺癌，50例单用健择；42例健择+CPT-11。结果肿瘤控制率24.5% vs 46.2%；1年生存率24% vs 19.6%，TTP两组相同。
GX(Gemzar+Xeloda)――韩国作者在2005年ASCO年会上报告Gemzar联合Xeloda治疗局部晚期或转移性胰腺癌，RR 24%，肿瘤控制率74%，1年生存率27%，TTP 5.4月，OS 7.5月。
从上述情况可以看出，健择在胰腺癌的化疗中已被广泛应用，但是是否联合其他化疗药物、具体联合那些化疗药物对患者更有益，目前还不能确定。在2005年ASCO年会上，德国作者报告44个中心，190例晚期胰腺癌，应用3周方案治疗(GEMOX：Gemzar 1000mg/m2 d1,8 + OXA 130mg/m2 d8；GX：Gemzar 1000mg/m2 d1,8 + Xeloda 825mg/m2 d1~14；OX：OXA 130mg/m2 d1 + Xeloda 1000mg/m2 d1~14)，中位治疗4周期。结果RR 13%~22%，肿瘤控制率43%~61%，中位PFS 91天~127天，MST 229天~243天，经统计学处理均无显著差别。在2005年ASCO年会上报告的其他用于晚期胰腺癌的药物还有FOLFOX、FOLFIRI、Ralitrexed+Xeloda、Docetaxel、S1等。
5. 健择联合靶向治疗。大多数侵润性胰腺癌可检测到ras基因突变，ras基因的突变激活可引起血管内皮生长因子(VEGF)表达上调；EGFR的过度表达和TGF-a过度表达也影响胰腺细胞的生长；另外约73%的胰腺癌患者有P53基因突变。
Gemzar+erlotinib(Tarceva 多靶点酪氨酸激酶抑制剂)――已公布的一项Tarceva联合健择治疗进展性胰腺癌的III期临床试验(PA 3试验)，患者随机接受健择1000mg/m2 iv 和Tarceva 100mg~150mg每天口服，或者单用健择。结果与单用健择组相比，Tarceva联合健择治疗中位生存期明显延长(6.37月 vs 5.91月，p=0.034)。
Gemzar+Bevacizumab(Avastin，贝伐单抗)――2004年ASCO年会报告多中心II期临床研究，49例IV期初治的胰腺癌，Gemzar 1000mg/m2 d1,8,15；Avastin 10mg/kg d1,15，每4周重复。结果RR 21%，SD45%，TTP 5.8月，MST 9.0月。研究中发现1例患者胃肠道出血，1例患者肠道穿孔。
Gemzar+Celecoxib(西乐保，COX-2抑制剂)――2005年ASCO年会报告Gemzar 650mg/m2 d1,8,15，每4周重复；Celecoxib 400mg po bid，MST 6.2月，不良反应可耐受。另一个报告Gemzar+CPT-11+Celecoxib治疗晚期胰腺癌，RR 18%，SD 70%，69%患者疼痛减轻，76%患者生活质量改善，TTP 8个月，MST 13个月，1年生存率64%，2年生存率31%(Abstr 4115)。
其他联合健择治疗晚期胰腺癌的靶向治疗药物还有C-225(西妥昔单抗)、反应停、STI571(格列卫)等。
二、健择在胰腺癌的辅助治疗中的应用
由于胰腺癌术后极易复发或转移(有报告术后局部复发50%~80%，腹腔转移30%~40%，肝转移40%~90%)；局部晚期胰腺癌放化疗后可改善存活，因此，胰腺癌术后辅助化放疗有其合理性。国外有几个胰腺癌术后比较5-FU为基础辅助治疗与术后观察的随机研究，提示胰腺癌术后辅助治疗可能有益。
GITSG-1985：R0切除后辅助化放疗中位存活21个月，术后观察组中位存活10.9月(p=0.005)；
EORTC-1999：R0切除后辅助化放疗中位存活17.1月，术后观察组12.6月(p=0.009)；
ESPAC1-2004：R0或R1切除术后辅助化疗中位存活21.6月，术后观察组16.9月(p=ns)。
上述临床试验结果不能令人满意，存在的问题有样本量小、放疗剂量低、随机性差以及除了胰腺癌外还有壶腹部癌患者参加试验等问题。最近发表于N Engl Med的ESPAC 1随机试验研究，与化疗组未化疗组相比，中位生存期长(20.1月vs15.5月)，5年生存率高(21% vs 8%)，p=0.009；而化放疗组与未联合放化疗组相比，中位生存期较短(15.9月vs 17.9月)，5年生存率低(10% vs 20%)，p=0.05。作者的结论是术后辅助化疗具有生存优势，而辅助化放疗对生存无益，可切除胰腺癌术后的标准治疗应为全身辅助化疗。
为了进一步明确胰腺癌术后辅助治疗对存活的益处，从2005年1月起，正在进行的部分临床研究有：
RGOT：比较GEM vs 5-FU+ 5-FU/XRT(放疗)对存活的影响，计划入组518例；
EORTC：比较GEM vs GEM+GEM/XRT对存活的影响，计划入组538例；
ESPAC3：比较GEM vs LV/5-FU对存活的影响，计划入组660例。
三、局部晚期胰腺癌的新辅助化疗可改善存活
有作者报，50例可切除胰腺癌比较GP vs G新辅助化疗，27例(54%)患者进行了胰腺切除术，18例进行了分流术，1年生存率46%~61%；61例局部晚期胰腺癌应用GEM+Docetaxel，48例R0切除，3年生存率69%。MD Anderson肿瘤中心回顾132例胰腺癌术前化疗，术后中位生存21个月，2年无病生存31%。
综上所述，对于可切除的胰腺癌患者，活检后可选择先行新辅助化放疗；术后应参加临床实验，或辅助化放疗；对于不能切除或有转移的患者，一般情况较好者应尽可能参加临床试验，或健择单药(1级共识)、或含健择2药化疗(2A级共识)；一般情况较差者，可选择健择单药(1级)或最佳支持治疗(BSC)。
四、胰腺癌化疗方案
1. GEMOX
GEM 1000mg/m2 iv >100min d1
Oxal 100mg/m2 iv >120min d2
以上每2周重复(NCCN推荐)
2. GEM+CPT-11
GEM 1000mg/m2 iv >30min d1,d8
CPT-11 100mg/m2 iv >90min d1,d8
以上每3周重复(NCCN推荐)
3. GEM+Xeloda
GEM 1000mg/m2 iv >30min d1,d8
Xeloda 1000mg/m2 bid d1~14
以上每3周重复
4. GEM+UFT
GEM 1000mg/m2 iv >30min d1,d8,d15
UFT 300mg/m2 qd
以上每4周重复
5. GEM+DDP
GEM 1000mg/m2 iv > 30min d1,d8,d15
DDP 25mg/m2 iv d1,d8,d15
以上每4周重复
五、晚期胰腺癌的解救治疗
晚期胰腺癌的解救治疗包括BSC和化疗。BSC的具体实施需视病情而定：有梗阻及黄疸可采用放置支架、激光手术、光动力治疗、放射治疗等迅速退黄；严重疼痛可联合放疗与吗啡类药物止疼，必要时可与神经毁损性治疗，肿瘤活动性出血或梗阻，可考虑姑息手术或介入治疗；对于营养不良者及时给与经肠道或肠道外营养。总之，需要多学科参与。
晚期胰腺癌的治疗是姑息性的，经过化疗获得生存益处者仅见于PS<2者。治疗前应充分与患者和家属交流，要特别注意晚期胰腺癌患者的病情可能在很短时间内迅速恶化，包括出血、血栓、疼痛进展、梗阻、胆囊炎和癌性腹膜炎等，这些情况可能与肿瘤治疗无关，但是需要仔细处理。总之，一般情况好的晚期胰腺癌可选择参加临床试验、化疗或BSC，对于一般情况不佳者，可选择健择单药或BSC。
(参考文献从略)
