目前，化疗及靶向药物治疗作为癌症主要治疗手段之一的地位已被确立，其作用已被广大的医务工作者、肿瘤患者及社会所认识。随着在临床应用中的日益普及，化疗及靶向治疗已经成为肿瘤综合治疗中不可或缺的重要组成部分。但是，医务工作者也必须清醒地认识到，“是药三分毒”，抗肿瘤药物就像一把“双刃剑”，经过最优化的组合被应用于临床，在取得越来越好疗效的同时，其毒副反应可能会威胁着患者的用药安全。
潘宏铭，浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长，肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师。卫生部合理用药专家委员会委员。
抗肿瘤药物治疗作为一种全身治疗方法，会不可避免地作用于除肿瘤组织外的机体正常组织，从而产生各种各样的毒副反应。抗肿瘤药物的毒副反应的临床表现呈现多样化，有些毒副反应（如脱发）只给患者的心理和社交生活等带来一定影响，而有些急性反应（如急性过敏等）如果预防和处理工作不到位，则可能直接在短时内威胁到患者的生命安全。另外，有些迟发性反应（如恶心呕吐等消化道反应）会出现在大部分抗肿瘤药物的使用过程中，而心脏毒性、出血性膀胱炎、神经毒性等只是在某些特定药物使用过程中出现。大部分抗肿瘤药物的毒副反应呈现急性或亚急性，容易被识别并得到及时处理，有些毒副反应如迟发性心脏毒性、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、迟发性骨髓抑制、生殖系统影响等呈现迟发性、慢性或剂量累积性，容易被忽视，但最终却会影响甚至制约患者长期治疗。因此，作为医务工作者只有充分掌握了各类抗肿瘤药物毒副反应的临床特点，才能做到全程预防、积极处理，给予规范化、个体化的处理，为抗肿瘤治疗的顺利进行“保驾护航”，取得最佳的综合疗效。
抗肿瘤药物毒副反应的出现、表现方式、严重程度等临床特点受多方面因素的影响
药物本身的特点 由于各种药物的生物学特性、理化性质、剂型、用量、给药途径、药物之间的相互作用及药物的代谢动力学特点等均有所不同，导致不同抗肿瘤药物对机体各系统的作用方式及强度不同，因此会表现为既有共同的毒副反应，也有某些特异的器官毒性，并有轻、中、重度的毒性之分。
大部分抗肿瘤药物会致恶心呕吐，但顺铂、多柔比星（＞60 mg/m2）、大剂量环磷酰胺（CTX，≥1500 mg／m2）、多柔比星+CTX（AC）方案等其致吐强度大于90%，远高于其他药物，在临床使用前需要高强度的止吐预防措施。
大部分致骨髓抑制的药物引起抑制的高峰时间为使用后7~10天，2~3周后恢复，但丝裂霉素、替莫唑胺等药物却以迟发性和累积性骨髓抑制为主要表现，发生时间可迟至用药后4~6周。
顺铂可以特异性地引起肾小管上皮坏死，导致肾实质损伤，其肾毒性最大且为剂量限制性，使用时需要规范化的水化、利尿、氨磷汀保护等措施；同为铂类的卡铂却无明显肾脏毒性，而以血小板减少等为主要的毒副反应。异环磷酰胺（IFO）、高剂量的CTX等药物由于有较特异的泌尿道刺激等反应，容易出现血尿等表现，因此要求在使用上述药物时予以美司钠解救措施。
紫杉醇为脂溶性药物，临床使用的助溶剂为聚氧乙基代蓖麻油，其所致严重过敏反应发生率约2%，是紫杉醇使用特有的毒副反应，需要进行规范的抗过敏预处理。多西他赛与紫杉醇虽然同为紫杉醇类药物，但由于二者结构不同，多西他赛的过敏反应就少见，但体液潴留等较紫杉醇常见。铂类药物过敏系因药物在红细胞内蓄积所致，其过敏反应往往出现在多次使用铂类药物之后，容易被忽视而造成严重后果。
氟尿嘧啶静脉推注相比于持续输注而言，口腔炎及骨髓抑制等反应更严重；而口服制剂如卡培他滨及替吉奥，虽然最终的活性成分均为氟尿嘧啶，但手足综合征等反应更加明显。
单独使用蒽环类药物及曲妥珠单抗的心脏毒性发生率均在10%以下，但一旦联合使用，出现心脏毒性的风险却可高达27%。
患者体内药物代谢酶的基因多态性及活性等因素也会导致用药时出现严重的不良反应，例如少数患者由于遗传多态性而缺乏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）导致氟尿嘧啶类药物体内灭活过程的缺失，其在首次用药即可出现严重的骨髓抑制，甚至会因此导致严重感染而死亡。对于上述情况，临床上可考虑使用雷替曲塞等药物代替5-氟尿嘧啶（5-FU）。在使用伊立替康（CPT-11）治疗时，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT1A1）*28等位基因7/7型（突变型）的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而使患者发生腹泻概率显著增加，因此上述患者在使用CPT-11时须考虑减量。
抗肿瘤药物毒副反应也与患者的自身因素密切相关 包括年龄、性别、一般状态、营养状态、精神状态、遗传因素、各类合并症、饮食因素等。以恶心呕吐为例，抗肿瘤药物致呕吐的快慢、持续时间和强度除与药物本身致吐的强度、使用的药物剂量、用药时间的长短和致吐作用机制有关外，也与患者的性别、年龄、肝肾功能、饮酒史、体力状况、精神状态、有无晕动症、基础疾病和既往化疗呕吐控制情况密切有关。例如，顺铂属强致吐剂，其使用剂量越大，恶心、呕吐发生率越高并且越严重，一般年龄低于30岁的患者、女性或过去使用过化疗药物者在使用顺铂时易产生Ⅲ~Ⅳ度恶心、呕吐［美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准（NCI-CTC）］。止吐药对男性的效果优于女性。对晕动敏感的患者，其恶心、呕吐发生率增高，而常饮酒者上述反应就较轻，并且使用止吐药的效果也较好。过敏体质患者使用紫杉类药物、吉西他滨等药物时易出现过敏反应。
因此，临床医生对患者进行治疗前，要充分评估患者的非肿瘤因素，以预估患者出现毒副反应的可能性，并采取积极的预防措施。
针对抗肿瘤药物毒副反应的认识随着新药的出现、药物应用的增多以及相关抗毒副反应药物的研发而发生变化
靶向药物的毒副反应谱不同于传统化疗药物 随着靶向药物和抗肿瘤血管生成药物的广泛应用，人们普遍认识到其毒副反应谱不同于传统化疗药物，皮疹等表现比较普遍。总体而言，靶向药物的毒副反应虽然较化疗药物轻微，但其毒性反应亦可累及人体多个系统，包括皮肤、心血管系统、呼吸系统、消化系统和泌尿系统等。作用于不同信号通路的靶向治疗药物，也可对同一个系统产生相同或不同的毒副反应。大部分靶向药物有其自身的特殊毒副反应，一旦预防或处理不当，也可能造成严重后果。如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物引起的痤疮样皮疹不会危及生命，但可并发局部感染，影响患者的外观，甚至降低患者的生活质量。曲妥珠单抗、VEGF通路靶向治疗药物等在使用时均有可能出现心血管系统并发症，严重者需要停药并治疗并发症。索拉非尼、舒尼替尼还可诱发肝功能异常，如转氨酶升高、肝功能衰竭甚至死亡。贝伐珠单抗等药物在使用过程中可能出现严重高血压、出血、动静脉血栓、消化道穿孔、蛋白尿等较特殊的毒副反应，一旦对其认识不够，也可能导致治疗相关死亡事件的发生。抗肿瘤药物的肺毒性在化疗药物的使用中除博来霉素、吉西他滨等药物外并不多见，常规剂量应用时一般也不严重；但分子靶向药物所诱导的相关肺毒性相对比较多见。EGFR-TKI及mTOR抑制剂（如依维莫司）可诱发间质性肺炎。EGFR-TKI可通过干扰Ⅱ型肺泡上皮细胞修复肺泡壁，诱发肺间质纤维化引起间质性肺炎，出现短期内急剧加重的呼吸困难，其发生率约为1%，而且临床后果较严重，多无特异性治疗，只能以对症支持治疗为主，如停药、吸氧、抗生素及激素治疗，必要时呼吸机辅助支持等，严重影响抗肿瘤治疗的全程管理。靶向药物的治疗也可能产生一些非常少见的毒副反应，易干扰临床医生的判断例如，VEGFR-TKI诱发的神经性系统毒性［如可逆性后脑白氏综合征（RPLS）］，舒尼替尼并发甲状腺功能下降，贝伐珠单抗及舒尼替尼并发下颌骨坏死（ONJ），贝伐珠单抗及阿柏西普（aflibercept）并发发音困难，索拉非尼并发肌肉减少症及贝伐珠单抗并发鼻中隔穿孔等。
针对某一器官的毒副反应被认识 随着各类抗肿瘤药物应用的增多，也观察到越来越多的针对某一器官的毒副反应，如心脏毒性、肝脏毒性等。虽然这些毒性反应的机制不一、临床表现各异，但其后果往往比较严重，某些器官的毒副反应研究甚至已经发展成为专门的学科。
随着肿瘤患者生存期的延长，抗肿瘤药物所诱发的心脏毒性日益受到重视。研究表明，蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是在初次使用蒽环类药物时就可能造成心脏损伤，而且随着用药时间的延长和剂量的累积，心脏损伤可表现为心功能不全或心脏功能衰竭、心肌缺血甚至心肌梗死、高血压、血栓性病变、心律失常（包括 QT 间期延长和心动过缓）等。另外，以下药物导致的心脏毒性反应病例也时有报告，如：烷化剂、抗代谢类、抗微小管类药物、蛋白酶体抑制剂、抗体型TKI以及小分子TKI等导致的心功能不全，氟尿嘧啶类、紫杉类药物、厄洛替尼、索拉非尼导致的心肌缺血，烷化剂和铂类药物导致的血栓事件及紫杉类药物和三氧化二砷导致的心律失常等毒副反应，并且TKI类药物导致 QT时间延长的发生率最高可达到20%。这些药物引起心脏毒性机制不尽相同，一般认为，蒽环类药物的心脏毒性与其对心肌的氧化应激相关；曲妥珠单抗则是通过与心肌细胞HER2受体结合，抑制HER2信号传导，加重氧化应激，使心肌细胞内钙离子进一步上升，最终导致细胞功能紊乱甚至凋亡；氟尿嘧啶类药物和其代谢产物的累积可导致DPD缺陷，增加氟尿嘧啶类药物相关的心脏毒性风险。动物试验发现，长期用药后引起的心肌细胞内枸橼酸盐累积也是一个重要因素。紫杉醇类药物引起的心脏毒性与其对浦肯野纤维系统及心外自主神经系统的影响有关。贝伐珠单抗的血栓事件与其对血管生成因子的调节有关。铂类药物的血栓事件则与其引起血管损伤有关：一方面，大量蛋白水解酶释放，抑制C蛋白活性，降低其抗凝作用；另一方面，血管性血友病因子水平升高，使血小板易于聚集。因此，临床医生需要充分认识抗肿瘤药物的心脏毒性，在治疗过程中积极监测心功能、心电图、心肌酶和脑钠肽等指标，并在必要时进行心内膜活检等以明确病理过程。
药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。近年来随着抗肿瘤药物，特别是分子靶向药物在临床的广泛使用，其所导致的DILI不可小觑，部分药物如帕唑帕尼（pazopanib）、厄洛替尼、拉帕替尼等所致的肝损伤发生率甚至高达50%~65%。
乙肝患者抗肿瘤治疗后肝炎病毒再激活的防治是近年来突出的问题之一。我国是乙肝病毒（HBV）的高感染地区，除肝癌患者外，许多其他癌种的患者也同时患有乙肝。HBV再激活是指非活动性乙肝病毒表面抗原（HBsAg）携带者或HBV感染恢复期患者在抗肿瘤治疗中，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/毫升，意味着HBV从“潜伏感染”状态进入活跃复制状态。临床资料显示，在过去10年中，实体瘤患者HBV再激活率不断升高，其中肝细胞癌患者HBV再激活率高达60%，其他实体瘤患者HBV再激活率为25%~40%。尤其在使用抗CD20单抗治疗的恶性淋巴瘤患者中，极易发生与HBV再激活相关的肝衰竭和死亡。传统的细胞毒药物如蒽环类、环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶类、紫杉醇类药物，尤其是与糖皮质激素联合使用时，HBV基因表达的直接激活、淋巴细胞溶解、淋巴细胞功能受到抑制或药物在肝脏代谢造成肝损伤等因素均可造成HBV再激活，抗B细胞和T细胞单抗的HBV再激活率更高。近年来，虽然博来霉素、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、吉西他滨、长春新碱和皮质类固醇等药物导致丙肝病毒（HCV）携带者的病毒再激活率较HBV再激活率低，但一旦发生，HCV再激活致重症肝炎的死亡率与HBV相似，因此也颇受关注。应对抗肿瘤药物相关肝炎病毒再激活的最主要措施是充分重视、积极预防。目前认为，所有接受治疗的恶性淋巴瘤等患者在接受利妥昔单抗治疗前须接受乙肝5项检测。而美国肝病研究学会（AASLD）、美国国立综合癌症网络（NCCN ）、欧洲肝脏研究学会（EASL ）、亚太肝脏研究学会（APASL）及中国《慢性乙型肝炎防治指南》等均推荐：对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的 HBsAg 阳性患者，即使其HBV DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，也应在治疗前开始预防性服用拉米夫定；虽然应用拉米夫定预防性治疗的最佳持续时间尚未定论（化疗后6 周～12 个月不等），但大多数专家推荐在开始化疗前 1周使用拉米夫定，并持续至化疗结束后至少6个月或更长的时间。
此外，抗肿瘤药物相关的骨髓抑制及感染、肺毒性、骨质疏松等毒副反应也日益受到重视。
应对抗肿瘤药物相关的毒副反应的措施不断提高 随着药物治疗学的发展，越来越多的药物被开发应用于预防和治疗抗肿瘤药物相关毒副反应，对于许多既往束手无策的毒副反应，现在已有了较好的应对措施，显著降低了严重并发症发生率和治疗相关死亡率，提高了肿瘤综合治疗效果，让患者不再“谈化疗色变”。在“只有胃复安和糖皮质激素”的时代，化疗相关恶心呕吐是非常突出的毒副反应，致很多患者中断治疗，但随着对其发生机制研究的不断深入，5-羟色胺3（5-HT3 ）受体拮抗剂、神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂及精神类药物、吩噻嗪类药物等辅助药物得到合理使用，急性呕吐和迟发性呕吐等发生率均较前明显下降，化疗相关恶心呕吐已渐渐不再是治疗主要矛盾。成分血输注、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素、白介素-11、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等药物的开发，也使医生有足够能力应对化疗相关骨髓抑制，尤其是G-CSF、抗生素和临床营养的成功应用，显著降低了化疗后骨髓抑制所诱发的严重感染发生率，也推动了剂量密集型等化疗方案和骨髓移植等治疗措施的实施，提高了患者的治疗强度，明显改善了治疗效果。
此外，随着预防心脏毒性的药物（如右丙亚胺）和护肝药物的开发、人工肝技术的进步、保护肾功能药物（氨磷汀等）的出现、血栓性疾病的治疗进展及双膦酸盐类药物的研发，相关脏器的毒副反应的程度及治疗预后均得到了改善，并保障了抗肿瘤药物在患者中的顺利应用。
抗肿瘤药物毒副反应的评价体系
世界卫生组织（WHO）、美国食品与药物管理局（FDA）及中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）等机构均对抗肿瘤药物的毒副反应有多种表述，根据其与药物药理作用有无关系分为A型和B型。A型是指剂量相关的不良反应，可以被预测，发生率高而死亡率低，如常见的化疗药物剂量限制性毒性；B型是指剂量不相关的不良反应，难以预测，发生率低，但死亡率高。对于两类不良反应采取的应对措施也不一样，前者可根据实际情况降低药物的使用剂量，而后者一般停药，不再使用。
根据毒副反应与药物的因果相关性，可将评价标准被分为5级，包括“肯定有关”、“可能有关”、“可能无关”、“无关”、“无法判定”，该评价标准可应用于指导医生对于毒副反应的判断，综合评估肿瘤的病情。抗肿瘤药物的安全性评价除了患者的症状和体征外，还包括体力状态评分、心电图、实验室检查等内容。
目前，主要有两套系统评估抗肿瘤药物的药物不良反应事件，即WHO常见毒性分级标准和美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）。
目前临床上常使用CTCAE（该评估系统现已更新到4.0版）进行不良反应分级，在抗肿瘤药物的临床试验中，更是以使用CTCAE分级标准来描述药物的安全性。该系统采用国际医学用语词典（medDRA）标准的描述性术语对抗肿瘤药物治疗过程中任何不利或非预期的症状、体征、异常实验室检查和疾病进行等级（严重程度）划分，包括1~5级，应用于抗肿瘤药物不良反应的记录和描述。使用该系统不仅可以定性定量地记录药物的毒副反应，更因其标准化的描述使不同的肿瘤治疗中心在抗肿瘤药物毒副反应描述、记录和交流方面有了统一的语言，利于抗肿瘤药物的应用和研发。
在临床实践中，也有因药物毒副反应的特殊性而制定专门的分级标准应用于记录交流，如奥沙利铂神经毒性的Levi分级标准。临床肿瘤工作者熟练掌握抗肿瘤药物毒副反应的评价体系，有助于全面评价药物的应用疗效和安全性以及顺畅地进行沟通交流。
高度重视、全程管理抗肿瘤药物的毒副反应
目前，全球各大肿瘤防治团体均加强了对抗肿瘤药物相关毒副反应的认识和研究，如NCCN发布的癌症支持治疗相关指南，包括《癌症相关感染的预防和治疗临床实践指南》、《NCCN临床实践指南：癌症和化疗诱导的贫血》、《NCCN临床实践指南：癌症相关静脉血栓性疾病》、《NCCN临床实践指南：癌症相关疲劳》等。这些指南均包含了抗肿瘤药物相关毒副反应的临床实践指南，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的支持治疗指南也包含了抗肿瘤药物的毒副反应处理规范，中国临床肿瘤学会（CSCO）及中国抗癌协会（CACA）等组织的相关专业委员会也发布了《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》、《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防和治疗专家指南》、《蒽环类药物心脏毒性防治指南》、《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》等文件。笔者相信，随着对抗肿瘤药物毒副反应研究和认识的不断加强，更多毒副反应预防和治疗的指南和专家共识等纲领性文件将会得以发布。
随着临床用药经验的积累以及相关毒副反应处理药物的应用，临床肿瘤医生也愈发意识到在临床实践中做好抗肿瘤药物相关毒副反应的预防工作可以显著降低其发生率和严重程度，有力于推动抗肿瘤药物的足量、足疗程的应用。一旦预防不力，出现了Ⅲ度以上毒副反应时，也要谨慎地进行鉴别诊断，并探索新的敏感标志物，根据诊疗指南和专家共识，严格掌握防治、减量、停药原则，积极采取多学科综合诊疗模式，结合相关专科力量，最大限度地降低重要脏器功能损伤程度，尽力避免抗肿瘤治疗引起的并发症所造成的致残致死，保障抗肿瘤治疗进程，获取最佳的综合治疗效果。
本期专题将针对目前临床上矛盾比较突出的7种抗肿瘤药物相关的毒副反应进行详细论述，以加强临床医务工作者进一步认识抗肿瘤药物的毒副反应，帮助大家掌握预防和诊疗的原则及方法。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
