胰腺腺癌（PA）是最比例最高的胰腺恶性肿瘤。80%的患者在确诊时就已经不可切除了，包括转移性胰腺腺癌（MPA）和局部进展的胰腺癌（LAPC）。

PA的5年生存期仅在6%左右。2011年之前，吉西他滨是唯一获批应用于MPA和LAPC的系统治疗药物。应用吉西他滨治疗MPA和LAPC，中位总生存（OS）大概分别在7个月和19个月左右。在应用吉西他滨进展后，就已经没有什么好办法了。

从2011年开始，新的化疗方案开始被证实可以应用在MPA的一线治疗上，为胰腺癌的系统治疗提供了新策略，但是也提出了新问题，那就是这些方案的应用顺序。

并且，现在的证据提示，在治疗疗效和耐受性之间往往存在矛盾。

该文笔者回顾了现在LAPC和MPA治疗的文献，并对关于这些治疗策略的相关问题，挑战以及未来的展望提出了自己的看法，以下是该文的第二部分——MPA一线以及序贯治疗、二线治疗的进展和对未来的展望，以下是详细内容。

转移性胰腺癌

一线治疗

非吉西他滨为基础的化疗方案

1996年，Glimelius等的研究表明，5-FU可以提高转移性胰腺癌的生活质量，但是改善生存结局的效果有限。

一年后，Burris等的研究指出，吉西他滨较5-FU相比改善生存的作用稍好（中位OS 5.6个月 vs 4.4个月, p=0.002），并可以进一步改善患者的疼痛、PS评分和体重。

除了5-FU，还有其他非吉西他滨方案的治疗。一项日本的研究表明，替吉奥在OS上非劣效于吉西他滨，并且在LAPC和MPA患者中的耐受性良好，被批准用于一线治疗。

联合方案中，最初的比较令人满意的结果见于5-FU+顺铂+伊立替康的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。但是像卡培他滨+奥沙利铂、LV5FU2+顺铂或者奥沙利铂+5-FU的一线治疗均未能提高MPA的生存期。

直到ASCO 2010 PRODIGE 4研究公布，事情才有所转机。该研究对比了FOLFIRINOX方案（5-FU/奥沙利铂/伊立替康/亚叶酸钙）与吉西他滨在PS评分较好，胆红素正常的MPA患者的一线治疗中的疗效。

FOLFIRINOX是第一个MPA一线治疗中，在OS（11个月 vs 6.8个月, HR=0.57, P＜0.001）

和PFS（6.4个月 vs 3.3个月, HR=0.47, P＜0.001）上超过单药吉西他滨的方案。

客观缓解率（ORR）也可见大幅度的提升（31.6% vs 9.4%, p＜0.001）。

3度以上毒性发生率实验组较对照组更高（腹泻12.7% vs 1.8%，呕吐14.5% vs 8.3%，乏力23.6% vs 17.8%，中性粒细胞减少45.7% vs 21%，粒缺性发热5.4% vs 1.2%）,但是总体可控，FOLFIRINOX成为MPA治疗的新选择。

现在法国的RRODIGE 35-PANOPTIMOX正在进行中，旨在对比FOLFIRINOX方案与FOLFIRINOX序贯LV5FU2间歇给药方案，吉西他滨序贯FOLFIRI-3方案（最近的Ⅱ期试验证实FOLFIRI-3方案优于单药吉西他滨）的疗效。

含吉西他滨方案

药代动力学模型表明，吉西他滨联合例如5-FU，顺铂，伊立替康，奥沙利铂，卡培他滨等化疗药物与单药吉西他滨相比均未能改善生存。

但是，两个meta分析表明，吉西他滨+卡培他滨方案（HR, 0.86; 95%CI: 0.75-0.98; p=0.02）、吉西他滨+奥沙利铂方案（HR, 0.85; 95%CI: 0.76-0.96; P=0.010）与单药吉西他滨相比均可以改善生存，但是毒性均有所增加。

前临床模型研究表明，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨具有较高的抗肿瘤活性。最近发布的白蛋白紫杉醇和吉西他滨的Ⅲ期临床试验入组了861名KPS评分大于70的MPA患者。

结果表明，与单药吉西他滨相比，白蛋白紫杉醇+吉西他滨有意义的提升了患者的OS（8.5个月 vs 6.7个月; HR=0.72; P＜0.001）、PFS（5.5个月 vs 3.7个月, HR=0.69; P＜0.001）和ORR（23% vs 7%, HR=0.69; P＜0.001）。

最常见的3度以上不良反应为中性粒细胞减少（38% VS 27%）,疲乏（17% vs 7%）和周围神经毒性（17% vs 1%）。

这标志着FOLFIRINOX方案出现两年以后，白蛋白紫杉醇+吉西他滨成为另一个MPA的标准治疗方案。

尚需开展FOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇+吉西他滨两个方案可以分别使哪个亚组的MPA获益的临床研究。

最近一个基因组学的研究表明，dMMR的MPA患者可能更容易从铂类治疗中获益。而hENT1（一种可以跨膜转运吉西他滨的物质）的表达提示含吉西他滨方案更加有效，是一种有效的分子标志物（Biomarker）。

其它Biomarkers尚需通过前瞻性临床试验进行确认。

一种吉西他滨的脂类-药物共轭体CO-101，以独立通过hENT1通路进入肿瘤细胞为思路设计，开展了一项与单药吉西他滨对比的Ⅱ期临床研究。

该研究中定义hENT1表达高低的Cut-off值为65%。结果表明在低hENT1组（中位OS 5.7个月 vs 6.1个月，HR=0.994; 95%CI: 0.746-1.326）和整组中，CO-101未达到优效标准。

另一项研究也在寻找和吉西他滨联合的协同作用。缺氧是胰腺肿瘤微环境的重要特点之一，是MPA治疗的重要目标（Target）。Evofosfamide（TH-302）是一个可以通过缺氧被激活的试验用药。

MAESTRO Ⅲ期研究表明，其联合吉西他滨有未能有意义的改善LAPC或MPA患者的OS（8.7个月 vs 7.6个月; HR=0.84, P=0.059）。该药停止了对胰腺癌领域的探索。

序贯治疗

鉴于PA的化疗敏感性，序贯治疗的临床试验设计时必须考虑到疗效和毒性的性价比提升。目的是联合有效，毒性可控，不造成交叉耐药的药物。

FOLFIRI-3方案（两月一次）就是序贯治疗的例子。该方案在一项Ⅱ期临床研究中与单药吉西他滨进行了对比。结果表明，其ORR、PFS和OS均有不错的表现。

实验组和对照组的6月PFS分别为43.5%和26.1%，ORR分别为36.7% vs 10.2%，OS分别为11个月和8.2个月（HR=0.71）。

实验组和对照组的3-4度毒性分别为腹泻12.2/0%，恶心呕吐8.2/4.1%，中性粒细胞减少49/24.5%和粒缺性发热4.1/0%。

并且FIGERM研究也初步显露出前景和可行性，现在正在进行FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇序贯吉西他滨+紫杉醇或FOLFIRI-3与吉西他滨+白蛋白紫杉醇对比的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，该研究结果在2017年下半年应该会公布结果。

近10年，转移性胃肠道肿瘤的患者的生存改善很多都来源于靶向治疗。在MPA中也有类似的探索，包括抗EGFR和抗血管生成药物，以及tipifarnib、MET抑制剂、依维莫司、hedgehog通路抑制剂、JAK1-2抑制剂、LOXL2酶相关药物等等，结果均令人失望。

二线治疗

历史上很少有人研究MPA的二线治疗。最近一线治疗的新选择多了起来，让MPA的二线治疗成为了可能，也就促成了近10年胰腺癌二线治疗的兴起。

FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇

作为一线治疗方案，FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白紫杉醇尚无明确的标准。尽管有二线治疗方案，也只有48-61%的患者可以接受2线治疗。

考虑到一线治疗最近多出了两个选择，探究哪个先用哪个后用的问题看起来合情合理。一项多中心的前瞻性研究探究白蛋白紫杉醇+吉西他滨用于FOLFIRINOX方案治疗失败的MPA患者二线治疗。

该队列看起来效果尚可，从一线治疗起中位OS为18个月，毒性可控，62.5%还能接受三线化疗。

有趣的是，FOLFIRINOX方案的有效性和白蛋白紫杉醇+吉西他滨的有效性没有相关性。行FOLFIRINOX方案进展快速的患者二线治疗的效果更好，PFS时间更长。

白蛋白紫杉醇+吉西他滨治疗进展后应用FOLFIRINOX方案尚无研究发表。在回顾性分析中，FOLFIRINOX方案二线治疗的中位OS大概在8.5个月左右。

伊立替康脂质体

NAPOLI-1 Ⅲ期研究对比了既往接受吉西他滨治疗MPA患者，应用伊立替康脂质体或5-FU+亚叶酸钙或该三药联合的疗效。

结果表明，联合用药的较单药伊立替康脂质体和5-FU+亚叶酸钙的OS均更高（6.1个月 vs 4.2个月 vs 4.9个月，HR: 0.67; p=0.012）。

但是3度、4度的不良反应在联合用药组更高，最常见的为中性粒细胞减少（27%），腹泻（13%），呕吐（11%）和疲乏（14%）。

缺少伊立替康脂质体和伊立替康对比的临床证据，但是伊立替康脂质体+5FU+亚叶酸钙的治疗方案今年已被FDA和EMA批准作为MPA二线治疗的选择之一。

最近入组了4个临床研究的系统回顾评估了奥沙利铂或伊立替康为基础方案在既往接受过吉西他滨治疗的MPA患者中的有效性和安全性。回顾提示几个研究的结果均不太一致，并且均未直接比较这两个方案。

需要进一步研究二线治疗的选择，但是也需要先确定一线治疗的选择，因为这和二线治疗选择直接相关。

未来需要关注的

由于NAPOLI实验的结果，现在正在进行伊立替康脂质体+5-FU，FOLFIRINOX方案（应用伊立替康脂质体替换掉原有的伊立替康），白蛋白紫杉醇+吉西他滨三个方案的疗效对比（NCT02551991）。

PEGPH20是一个重组人透明质酸酶，可以降解肿瘤细胞旁的透明质酸，现在在进行联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案治疗MPA的Ⅱ期临床研究。

中期研究结果显示其安全性良好，在透明质酸高表达的肿瘤中PFS有一定的获益。该药也在联合FOLFIRINOX做Ⅰ-Ⅱ期研究（NCT0159139）。

Ibrutinib是一个口服的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂（BTK）。BTK是一个关键的B细胞通路受体，在恶性B细胞的生存和扩散中起到重要作用。

现在正在进行ibrutinib+吉西他滨对比白蛋白紫杉醇+吉西他滨的临床研究，对比有效性和安全性（NCT02562898）。

Demcizumab是一种抗DLL-4的单克隆抗体，在先导试验中联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇获得了很高的ORR（41%），安全性良好，现在正在进行Ⅱ期临床研究（NCT02289898）。

Tarextumab（一个抗Notch 2-3受体）也已经结束了入组，拟在今年公布研究结果。

免疫治疗方面，尽管PDL-1/2在超过三分之二的MPA患者中表达，在Ⅰ期研究中，没有患者从PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂种获益。

GVAX是一个包含表达粒-巨噬细胞集落刺激因子的肿瘤细胞一种疫苗，可以刺激树突细胞的集结。在一项Ⅱ期临床研究中，GVAX延长了既往接受过一线治疗MPA患者的生存期（6.1个月 vs 3.9个月， p=0.02），并且毒性很小。

GVAX联合PD-L1抑制剂在小鼠模型中的结果不错，但是还没有临床研究证实。但是另一个疫苗GV 1001二线治疗MPA的患者的结果为阴性。

一个正在进行的Ⅰ期临床试验对比CCR-4抑制剂+PD-L1抑制剂和CCR-4抑制剂+CTLA-4抑制剂的安全性，也会马上公布结果。

参考文献

1. 本文出处: J. Taieb; A.-L. Pointet; J. L. Van Laethem; What Treatment in 2017 for Inoperable Pancreatic Cancers? Ann Oncol. 2017;28(7):1473-1483. 

2.引文共93篇，略.