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美国食品和药物管理局（FDA）今天批准了使用嵌合抗原受体（CAR）技术的第一个T细胞疗法，开启了基因抗癌治疗新纪元。FDA专员Scott Gottlieb博士说：“我们的医疗创新迈入了新的阶段，我们可以通过重编患者自己的细胞来攻击致命的癌症。基因和细胞疗法等新技术有可能推动转化医学的发展，并在我们治疗和治愈许多难治性疾病的能力方面创造了一个新的拐点。”
FDA批准的第一个CAR-T药物Kymriah是一种基于细胞的基因治疗，在美国被应用于治疗3-25岁的难治性或复发性的急性B淋巴细胞白血病（ALL）患者。急性淋巴细胞白血病是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，也是最常见的儿童癌症。如果多次复发或者出现难治性B细胞ALL，那么患者五年生存率一般低于10％－30％。6岁的艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。
艾米莉·怀特黑德（Emily Whitehead）与她的父母
何为CAR-T疗法？
CAR-T全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效的新型细胞疗法，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。
每个剂量的Kymriah是使用个体患者自己的T细胞（称为淋巴细胞的一种白细胞）产生的定制化治疗。患者的T细胞被收集并送到制备中心，在那里进行遗传修饰（嵌合抗原受体或CAR的新基因表达），其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原（CD19）。一旦细胞被修饰，在它们被注入到患者体内时可以杀死癌细胞。
47.5万美元的定价
Kymriah的定价为47万5千美元，比预测价格略低，此前预计约60万美元左右，这一价格使它成为最昂贵的癌症治疗产品之一，但如果患者在一个月的治疗后没有效果或响应，将不用支付治疗费用。除了药品研发的成本之外，每位患者的CAR-T治疗需要完全定制，从收集免疫细胞，到实验室基因改造，再到回输给患者，整个过程十分复杂，导致治疗成本很高。关于CTL019治疗的价格，制药公司披露有资格使用Kymriah治疗的患者，大多数是有医疗保险、医疗补助或联邦儿童健康保险计划的患者。对于未购买医疗保险的患者,该公司提供了额外的经济帮扶计划。
也有一些人认为CAR-T疗法不适合作为癌症治疗的一线用药。对于大多数白血病患者，通过便宜的化疗即可治愈，没有必要接受昂贵又复杂的CAR-T疗法。事实上本次通过FDA批准的CAR-T药物Kymriah只针对多次复发或者难治性B细胞ALL患者，这类患者选择有限，Kymriah的出现不仅为这些患者提供了一种新的治疗方案，更重要的是在临床试验中可以显示出有效的缓解率。制药公司表示正在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心合作，根据药物运行情况制定定价模式。
Kymriah的安全性及副作用
关于Kymriah的安全性，在包括63名难治性或复发性白血病患儿或年轻患者的临床试验中，患者应用CAR-T疗法治疗三个月内的缓解率达到83%，证实了Kymriah的安全性和有效性。
目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS，Cytokine release syndrome）、神经毒性（Neurological toxicity）、脱靶效应（On-target/off-tumor recognition）、全身性过敏反应（Anaphylaxis）等。CRS和神经系统事件都可能危及生命。 Kymriah的其他严重副作用包括严重感染，低血压（低血压），急性肾损伤，发热和氧气减少（缺氧）。大多数症状出现在输入Kymriah后一至二十二天。由于CD19抗原也存在于正常的B细胞上，而Kymriah也会破坏产生抗体的正常B细胞，长时间感染的风险可能会增加。
细胞因子释放综合症（CRS）：是目前最常见的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用，同时也被认为是CAR-T细胞治疗在体内“发挥作用”的标志。大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗（如类固醇）来缓解，也可使用依那西普或托珠单抗等来治疗某些特异性细胞因子升高。严重的CRS可导致病人死亡。
神经毒性：包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等，在大多数案例中可逆转。严重时可引起脑水肿，导致病人死亡。
脱靶效应：理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上，但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达，从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤。严重时可导致病人死亡。
小结
尽管Kymriah的应用范围还比较窄，但是我们应该关注CAR-T这个技术的颠覆性。CAR-T疗法的获批标志着基因疗法时代来临，在医学史上具有里程碑意义。在某种程度上看Kymriah类似怀特兄弟的雏形飞机，虽然那架没有窗子的飞机只飞行了30几米，但奠定了现代飞行的基础。如何让CAR-T疗法驶向更广阔的未来是下一步我们要思考的问题。
参考文献
1.FDA approval brings first gene therapy to the United States
2.First CAR T-Cell 'Living Drug' Approved by FDA
3.FDA clears first gene-altering therapy — ‘a living drug’ — for childhood leukemia
