――2005年度ASCO karnofsky纪念奖得主Sawyer博士

　　2005年度ASCO大会karnofsky纪念奖，众望所归地授予了UCLA大学前列腺癌项目组、Howard Hughes医学研究所的Sawyer博士。Sawyer博士是白血病和前列腺癌分子靶向治疗领域的先驱者，他以在分子靶向治疗慢性粒细胞白血病(CML)所取得的突出成就而获此大奖。欣闻获奖Sawyer博士非常激动，言称这是他至今获得的最高奖项，颁奖后Sawyer博士做了“分子靶向治疗的挑战和机遇”的精彩报告。

　　前任ASCO主席Tempero博士在评价Sawyer博士获奖时，称Sawyer博士是把实验室的研究成果快速向临床转化的新时代的现代肿瘤内科学专家。Sawyer博士在伊马替尼治疗CML耐药和逆转机制方面的突出成果，奠定了其肿瘤分子靶向治疗的领导者地位。

　　当Sawyer博士在John Hopkins大学医学院学习的时候，他就对肿瘤细胞学产生了浓厚的兴趣，并曾惊讶于正常细胞旺盛的增殖分裂能力，同时也曾为年轻患者化疗缓解后孱弱的身体而无奈，但就在那时他就产生了强烈的改变现状的想法。正是这种对肿瘤临床和基础两方面的强烈兴趣和激情，促使他走上了这条充满挑战和机遇的道路。Sawyer博士不但拥有一个积极进取的实验室研究团体，还拥有自己的临床实践病房，同时拥有这两个条件，为实验研究成果向临床实践的快速转化提供了平台。而把基础实验和临床实践如此和谐紧密接合的机会，在过去相当长的时间内都是非常困难的。正如Sawyer博士自己阐述的“我真的很幸运，站在了两种学科的交叉口上，拥有面对挑战的足够力量”。

　　分子靶向药物的层出不穷，彻底改变了既往根据患者耐受性大小选择药物的模式，进入了根据患者肿瘤细胞的基因表达状态来选择药物的时代。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的出现彻底改变了 CML的治疗现状，该药的高效低毒特性使其快速成为临床的主要选择，但10%左右的复发耐药患者困惑着临床医生。Sawyer博士很快就对此进行了深入探讨，并开始寻求克服耐药的方法。经过几年的研究Sawyer博士发现BCR-ABL激酶结构域的突变是造成对伊马替尼耐药的主要原因，因此修复激酶活性，促进伊马替尼与靶点密切接合，很可能逆转上述耐药性。而小分子ABL激酶抑制剂的开发应用很可能会克服这种耐药。随后Sawyer博士实验室与MD Anderson肿瘤中心联合开展了这类抑制剂BMS-354825治疗伊马替尼耐受CML的Ｉ期临床试验。研究结果显示对于BCR-ABL突变的伊马替尼耐药的患者，新药BMS-354825可使14/15的患者重新显效，其中临床血液学完全缓解率为86%。Sawyer博士认为伊马替尼耐药机制的确定是其职业上的最大成就，并改变了他的科学研究思路。“患者出现耐药，迅速探明耐药机制，三年时间又找到逆转耐药的新药”的经历，简直就是一种妙不可言的感觉。

　　Sawyer博士认为伊马替尼和BMS-354825治疗CML的巨大成功，应该给肿瘤学界带来更多的启示，循此思路研究者应该设计分子检测指导下的临床试验，最大可能探究药物作用的机制。目前 Sawyer博士又开展了激素耐受的前列腺癌的分子学研究，并已发现预测抗前列腺新药CCI-779疗效的生物标记物，这就是PTEN基因。研究发现PTEN缺失的前列腺癌患者对CCI-779疗效较好。已有的研究业已证明PTEN是抑制肿瘤生长的基因，PTEN基因缺失可导致mTOR活性升高，mTOR可促进肿瘤细胞快速增殖，所以抑制mTOR活性的药物就可能抑制肿瘤增殖而对正常细胞没有影响。

　　Sawyer博士透露他们实验室已经发现20多个可能给临床带来惊喜的不同类型的抑制物，对于如何更好进行检测目前还需要明确，但拨开迷雾终见晴天，研究者始终信心满胸地坚持着，希望的彼岸就在眼前。


(吴世凯编译)