研究要点：
· 在动物实验中，Dz13可靶向针对JUN信使RNA，并且在小鼠模型中其能抑制一系列肿瘤的生长。
· Dz13通过诱导凋亡抑制血管生成和诱导适应性免疫来发挥其抗肿瘤的作用。
· 对结节性基底细胞癌行单个肿瘤内注射Dz13安全且能被患者很好的耐受。
在基底细胞癌中，高度表达核转录因子c-Jun。Dz13是一种脱氧核酶，可靶向针对JUN信使RNA，并且在小鼠模型中其能抑制一系列肿瘤的生长。来自于澳大利亚悉尼医学院的Eun-Ae Cho等为了评估在人类中应用Dz13的安全性及患者的耐受性而设计了一个临床1期研究，并将其研究结果发表在The Lancet 7月最新的在线期刊上。
本研究所纳入的受试者是来自于澳大利亚皇家Alfred王子医院的结节性基底细胞癌患者，入组时间为2010年9月至2011年10月。受试者所接受的治疗方案分别为瘤内注射10μg、30μg或100μgDz13，并以50μL脂质作为载体。研究者在注射治疗后第一个24小时，以及之后的第7天、第14天和第28天评估治疗所带来的不良反应事件。研究者在注射治疗后的第14天对肿瘤进行外科手术切除，并且与在入组时的活检样本进行比较——包括c-Jun的表达和肿瘤标志物。
研究者共纳入了9名受试者，其中3名受试者接受了每个剂量的Dz13治疗。所有的受试者都完成了一个疗程的治疗，并且研究者没有观察到和治疗相关的严重不良反应事件。研究者没有观察到Dz13的系统性暴露。在所有的9名受试者中研究者都观察到了下述情况，即与入组时相比，治疗后经手术切除的肿瘤的c-Jun表达降低，并且在9名患者中的5人中研究者观察到了组织学肿瘤深度的降低。此外，研究者也发现了caspases3、8和9以及P53阳性细胞增加，Bcl-2和MMP-9阳性细胞减少。并且可Dz13可刺激炎症和免疫细胞。
本研究结果指出，无论采用何种治疗剂量，在结节性基底细胞癌患者中，对单个肿瘤内注射的治疗方法是安全的并且能被患者很好的耐受。
研究背景:
在世界范围内的白人中，基底细胞癌是最常见的肿瘤，并且其在非黑色素瘤的皮肤癌中所占的比例达到了70%。在美国，每年确诊的非黑色素瘤性皮肤癌达到了100万至350万。在世界范围内，澳大利亚的非黑色素瘤性皮肤癌的发病率最高，与其他肿瘤相比，这类肿瘤的发病率要高4倍。约有2/3的澳大利亚人在70岁之前会罹患至少一种非黑色素瘤性皮肤癌。绝大多数的基底细胞癌可经手术切除治疗。放疗对其也是有效的，对于表浅的病变而言光动力学疗法和局部咪喹莫特治疗也是有效的治疗选择。
而对于高危的病变如面部中央、复发、大型病变或组织学侵袭性特征的肿瘤而言则可能需要其他的治疗选择。晚期局部病变或转移性基底细胞癌患者并不适合进行手术治疗或放疗，这部分患者需要采用vismodegib进行系统性治疗。Vismodegiba是一种合成的、针对Hedgehog信号旁路的小分子拮抗剂，美国FDA在2012年批准了其应用于临床治疗。对基底细胞癌的患者而言，分子靶向治疗或许也能提供新型、有效和创伤更小的治疗方式，并且可以帮助避免疤痕的形成。
在肿瘤形成过程中有很多分子都起到了一定作用。AP-1蛋白就是其中之一。AP-1转录因子参与到肿瘤转化、血管形成、肿瘤细胞增生和凋亡调节异常以及肿瘤浸润性生长和转移这一系列的过程之中。C-Jun是一种基本的亮氨酸蛋白，它是AP-1家族中基本的一员。
Jun阴性的转基因小鼠中皮肤癌进展减慢。GLI1和GLI2是Hedgehog信号旁路的关键转录激活因子，可以直接调节c-Jun的表达。此外，在缺乏c-Jun NH2末端激酶2的小鼠中皮肤肿瘤生成受到抑制。C-Jun表达在正常人组织中表达少，但是在不同的病理和异常组织环境中会出现增加，这使得其成为理想的治疗靶点。
Dz13是一种脱氧核酶，能靶向针对JUN信使RNA。脱氧核酶是一种具有催化活性、单链合成的寡核苷酸。脱氧核酶与核糖酶类和小干扰RNA不同，它们完全由DNA组成而不是由RNA组成，并且由于催化域的存在组成了反义核苷核酸，核苷酸是通过磷酸二酯键连接，而不是通过磷硫酰键连接的。Dz13在人类JUNmRNA25的G1311U处裂解，通过诱导凋亡抑制血管生成和诱导适应性免疫来发挥其抗肿瘤的作用。
在小鼠、大鼠、小猪和猴子的基础试验中已经证实了Dz13的安全性；而在不同肿瘤（如基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、前列腺癌和乳腺癌）的小鼠模型的在体试验中也显示了Dz13治疗的有效性。本研究为一个I期临床研究，主要目的是为了探究在结节性基地细胞癌患者中，应用Dz13的安全性及患者对治疗的耐受性情况。
信源地址：http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)62166-7/fulltext
（转载自丁香园）
