作者 广东省医学科学院 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 钟文昭 吴一龙
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，多项随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存（PFS）期，能否从晚期一线进一步扩展到早中期肺癌辅助治疗，从延长晚期肺癌PFS到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。系列临床研究为此孜孜不倦的探索，直至今天，对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等仍颇具争议。
肿瘤辅助靶向治疗：迷雾重重
辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率；而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长无瘤生存（DFS）期。对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。
肿瘤辅助靶向治疗有成功例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST），曲妥珠单抗用于乳腺癌；但也有失败例子，如结肠癌辅助靶向治疗的C-08研究显示，在贝伐珠单抗术后应用的1年期间内，生存曲线有所分离，但停药后很快就汇合，在贝伐珠单抗用药期间降低了复发风险，但停药后复发风险反而产生反弹效应，提示对残留癌细胞的抑制只是一过性的，该研究中贝伐珠单抗术后联合化疗并未延长3年DFS，也没有提高治愈率。在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中，两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。更令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。
纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）一项回顾性研究提示，167例（ⅠB70%，Ⅱ15%，Ⅲ15%）均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含铂化疗对比有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%对72%，P=0.06），该研究TKI中位治疗时间为20个月，DFS生存曲线重现结肠癌C-08研究的中间分开、两头相接特征。从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。
SELECT研究
“值得注意的是，该研究纳入45%Ⅰ期患者，而Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%），提示相对早期患者呈现获益不明显趋势；此外，Ⅱ期单组研究在无随机对照研究长期随访结果之前，仍难确定术后TKI治疗可获益。”
本次ASCO公布了MSKCC的一项EGFR突变患者TKI辅助治疗2年的单组前瞻性研究（SELECT），2012年ASCO公布初步结果，本次为扩大样本量的后续追踪。EGFR活化突变、ⅠA-ⅢA期NSCLC患者术后常规辅助化疗或放化疗后，口服厄洛替尼150mg/d持续2年，目前入组由两年前的36例扩展至100例。然而，厄洛替尼毒性使部分患者治疗期间减量和停药――11%的患者因难以耐受在1个月内停药，69%的患者完成超过22个月的辅助治疗；分别有24%和16%的患者剂量调整至100mg和50mg。
患者中位2年DFS率达89%。62%的患者复发后接受厄洛替尼再次治疗，中位治疗时间为10个月，接近一线TKI治疗数据。TKI辅助治疗期间进展的患者出现T790M的概率显著高于TKI辅助治疗停药后进展的患者，一种推测为，失去TKI刺激后，更具生长优势的敏感克隆重新覆盖了相对惰性的T790M克隆，使肿瘤再次获得了对TKI的敏感性，从而有可能延长患者的总体生存期。辅助后TKI二次应用仍然有效为TKI辅助治疗提供了进一步支持的证据，可以把EGFR突变患者TKI的治疗手段发挥得更充分。研究者总结，厄洛替尼辅助治疗至少对微转移病灶具有细胞生长抑制作用。（摘要号：7514）
RADIANT研究
“对于只有16%左右EGFR突变样本量，研究的假说基础［EGFR免疫组织化学法（IHC）/荧光原位杂交法（FISH）阳性患者更能从TKI治疗获益］存在缺陷，组间不平衡的亚组分析，在EGFR敏感突变患者中的疗效有待进一步证实，辅助TKI对OS的效应也仍为悬案。”
BR21研究提示EGFR阳性（IHC/FISH确诊）的患者更能从厄洛替尼治疗中获益，基于这一目前非主流观点的假设，此后不久启动TKI辅助治疗随机对照研究RADIANT，入组EGFR IHC/FISH阳性人群。因欧美人群EGFR突变率低，该研究须纳入近1000例的样本量才可能发现组间微小差异。完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者以2:1随机接受厄洛替尼（150mgqd，连用2年）和安慰剂。根据年龄、病理类型、之前是否行辅助化疗、吸烟史、EGFR状态和种族分层。主要终点为全分析集人群（FAS）的DFS，次要终点包括FAS的OS及含有del19/L858R突变（EGFR敏感突变）类型患者的OS和PFS。
2007年11月至2010年7月，随机入组973例患者。两组基线特征相似，年龄＞60岁者占41%，女性41%，ⅠB期51%,Ⅱ期33%,ⅢA期16%，腺癌59%；之前接受辅助化疗者占53%，不吸烟者20%，亚裔17%，EGFR FISH+72%，EGFR敏感突变16.5%。至2013年4月已达进行最终DFS分析的计划有效事件数（410）。277例（28%）患者死亡。中位随访时间47个月。FAS分析示，两组DFS未达统计学差异，分层分析中各次要终点也均未达到显著差异。厄洛替尼组中位治疗时间为12个月，安慰剂组为22个月，皮疹和腹泻发生率在前者分别为58%和52%，而在后者分别为17%和16%，≥3级的皮疹和腹泻发生率在前者分别为12.6%和6.2%，在后者分别为0.3%和0.3%。无药物相关死亡事件，两组OS无显著性差异。结论为，厄洛替尼辅助治疗并未延长总体患者DFS，该研究样本量大，结果阴性，只在突变的患者看到DFS的获益。（摘要号：7513）
■展望
如何选择TKI辅助治疗的人群？其一选择高复发风险（如Ⅱ-ⅢA期特别是有淋巴结转移）的人群，二是选择TKI高有效率的EGFR突变人群，在此基础上，结合亚裔肺癌患者高达40%～50%的EGFR突变率。2011年9月，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）根据上述研究设计中成功和失败的经验，启动了国内多中心随机对照临床研究（CTONG1104/ADJUVANT），针对EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC患者，招募术后病理证实胸内淋巴结转移（N1/N2阳性）的患者进行术后辅助吉非替尼对比传统长春瑞滨/顺铂化疗，EGFR突变，R0切除，病理N1～N2的患者随机分成NVB/顺铂4周期辅助化疗或吉非替尼2年的辅助TKI治疗，终点指标是DFS，计划纳入220例患者，3年入组，5年随访，也将随访两组交叉（cross-over）之后的OS作为次要终点之一，研究时程8年。日本IMPACT研究和中国AJUVANT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析。迄今，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。我们期待后续研究的结果，为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的地位提供高级别循证医学证据。
