美国国立癌症综合网络（NCCN）官方网站新近发布了2014年第2版《癌症相关感染的预防和治疗临床实践指南》（以下简称《指南》），其内容涵盖了癌症相关感染的预防和治疗，包括中性粒细胞减少性及非中性粒细胞减少性感染、免疫力低下合并感染等内容。本文仅就恶性肿瘤患者化疗期间出现骨髓抑制而并发感染作较为详尽的介绍与点评。
徐农，浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科主任医师，擅长消化道肿瘤和肺癌的内科治疗。浙江省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员。
概述
感染性疾病是恶性肿瘤患者常见的死亡原因。在某些情况下，恶性肿瘤本身可以导致患者严重或反复感染。中性粒细胞减少被公认为癌症患者并发感染的最主要危险因素。此外，恶性血液病、造血干细胞移植以及接受高剂量糖皮质激素、嘌呤类似物或单克隆抗体治疗而免疫力低下的患者同样具有较高的感染风险。尽管随着对中性粒细胞减少患者进行有效的预测、预防和管理，特别是抗生素治疗的进步，大大改善了合并感染性疾病的恶性肿瘤患者的治疗现状，但是绝大多数恶性肿瘤患者在不同的病程阶段接受过不同种类、不同方案细胞毒药物的治疗，而多数细胞毒药物可以引起骨髓抑制，其中白细胞减少最为常见，因此化疗期间并发感染仍然较为常见，值得临床医师密切关注。
感染性并发症的宿主易感因素
某些恶性肿瘤本身伴有内在性免疫缺陷，如急慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等，由于肿瘤细胞浸润骨髓或骨髓功能异常导致白细胞减少。慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和多发性骨髓瘤患者因常伴有丙种免疫球蛋白降低而增加对肺炎链球菌等荚膜细菌的易感性，此类患者常常合并肺部感染和败血症。而金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌感染发生多常见于晚期肿瘤和中性粒细胞减少患者。一项回顾性研究显示，近90%的氟达拉滨耐药的CLL患者在住院期间经历了严重的感染，病原体主要是细菌、病毒、真菌和其他条件致病菌。
实体肿瘤可能因解剖因素而增加患者的感染易感性。肿瘤过度生长、血供相对不足引起坏死，从而形成感染病灶。支气管内肿瘤可引起阻塞性肺炎。腹部肿瘤可能会阻塞泌尿生殖道或胆道，诱发肾盂肾炎和胆管炎。肿瘤直接浸润结肠黏膜可形成局部脓肿和引发败血症。
胃肠道、呼吸道、泌尿道衬覆的黏膜是防御各种病原体的第一道防线。放化疗可致黏膜免疫不同程度的破坏，局部的正常菌群即可侵入。中性粒细胞减少和上皮细胞解剖屏障的破坏可致患者并发盲肠炎（中性粒细胞减少性肠炎）。化疗相关胃肠黏膜炎易使患者并发草绿色链球菌、革兰氏阴性杆菌以及念珠菌等的血性感染。
粒细胞减少被公认为癌症患者化疗期间并发感染重要的危险因素。粒细胞缺失，表皮、黏膜及黏膜纤毛的破坏和使用抗生素所致的菌群失调易致中性粒细胞减少患者并发感染。中性粒细胞缺乏并发感染早期往往没有症状和体征，发热仍是一个早期而非特异性的标志。研究发现，约50%~60%的发热患者有确诊性或隐匿性感染。中性粒细胞计数少于0.1×109/L的粒缺患者中10%~20%会并发血行感染，主要的感染部位为消化道（即口、咽、食管、大小肠、直肠）、鼻窦、肺和皮肤。
粒细胞减少与感染
研究表明，当中性粒细胞计数降低至小于0.5×109/L时，对感染的易感性显著增高。感染的频率和严重程度与中性粒细胞计数成反比，当中性粒细胞计数小于0.1×109/L时并发严重和血行感染的风险最大。中性粒细胞下降速率和持续时间也是重要的影响因素，是衡量骨髓储备和感染严重程度的重要因素。新版《指南》定义的粒细胞缺乏是：中性粒细胞绝对值（ANC）＜0.5×109/L或ANC＜1.0×109/L，并预测在以后的48小时内降至≤0.5×109/L。《指南》中关于粒细胞缺乏性发热的定义是：无明确原因的单次口腔温度（或等效非口腔体温）≥38.3℃，或者≥38.0℃持续1小时以上。
粒细胞缺乏伴感染症状或体征（腹痛、严重黏膜炎、肛周疼痛）的患者即使没有发热也应考虑存在活动性感染。发热和中性粒细胞减少过程中，起初感染致病菌主要是细菌，而耐药细菌、酵母、其他真菌和病毒则是后续感染的常见病原体。中性粒细胞减少并发感染的革兰氏阳性病原菌主要是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌和肠球菌。大肠杆菌、克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌则是最常见的革兰氏阴性病原菌。
粒细胞缺乏合并发热的管理
初步评估
初步评估应着重确定感染可能的部位、致病菌和评估发生感染相关并发症的风险，立即进行特定部位的病史采集和体检，经验性的抗生素应该即刻使用。发热和粒细胞缺乏患者常见的感染部位（如消化道、皮肤、肺、泌尿系、直肠肛窦等部位）应充分评估。患者的主要合并症、药物治疗史、上次化疗时间、近期抗生素治疗及暴露于家庭感染成员的重要因素也应考虑。最初的实验室影像学评估应该包括血常规和血生化检查，根据症状决定是否行血氧饱和度和尿液分析。所有存在呼吸道症状或体征的患者均应检查胸部X光片，然而合并肺部感染的中性粒细胞减少患者的胸片可能无阳性征象。
血培养
在完善检查过程中或检查后应立即采集培养标本，且应同时培养两份血样。血培养标本有如下3种采集方式：①一份采自外周静脉，一份采自中心静脉导管；②两份都采自外周静脉；③两份都采自静脉导管。采自静脉导管的标本培养阳性率低于采自外周静脉的标本。分别采集静脉导管和外周静脉血标本有助于鉴别静脉导管是否是血行感染的病源。《指南》专家组的共识认为，采血量是血培养最重要的影响因素；此外，专家组建议分别培养一份外周静脉标本和一份静脉导管标本来区分导管相关感染和继发感染。
初步经验性抗生素治疗
经验性抗生素治疗是处理发热和粒细胞缺乏的基础，在没有快速、敏感和特异性的检测诊断手段来区别感染性和非感染发热的现状下，这种方法是非常必要的。为降低严重感染患者的死亡率，所有中性粒细胞减少患者在出现第一个感染症状（如发热）时均应给予经验性广谱抗生素治疗。基于大型随机临床试验的数据，许多高效的抗生素治疗方案可供选择，并被《指南》推荐。
根据许多大型、随机、对照临床试验的结果，专家组推荐发热性中性粒细胞缺乏初步经验性抗生素使用方法如下：①静脉抗生素单药治疗（Ⅰ类推荐），如亚胺培南/西司他汀、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦或广谱抗假单孢菌的头孢菌素；②选择经验性抗生素治疗时应考虑当地检测机构报道的细菌敏感性。抗药性细菌（如MRSA或抗药性革兰氏阴性杆菌）通常好发院内感染，因此治疗中性粒细胞减少性发热选择抗生素应作相应调整；③不推荐静脉联合抗生素治疗常规使用，除非是复杂或难治病例，则可选用一种氨基糖苷类联合一种抗假单孢菌剂，但氨基糖苷类抗生素有肾毒性和耳毒性，为避免这些不良反应，需要仔细监测。④静脉联合抗生素治疗有3种选择：氨基糖苷类联合抗假单孢菌的青霉素（有或无β-内酰胺酶抑制剂）（Ⅰ类推荐），环丙沙星联合抗假单孢菌的青霉素（Ⅰ类推荐），氨基糖苷类联合抗假单孢菌的头孢菌素；⑤对于有指征的患者，可在单药或联合方案上加用静脉万古霉素，由于耐β-内酰胺酶的革兰氏阳性菌感染增多，故支持加用万古霉素，但万古霉素应在特殊指征下使用，不应作为发热性粒细胞缺乏初始治疗时的常规用药；⑥经验性抗生素治疗4天以上，若患者继续发热或反复发热应立即开始经验性抗真菌治疗，经验性抗真菌主要包括将氟康唑改为两性霉素B以扩大抗真菌谱，使用脂质体两性霉素B以减轻其毒副反应。
门诊粒细胞缺乏伴发热的管理
粒细胞缺乏患者根据标准可以分为高危和低危组。门诊抗生素治疗仅限于低危患者，可以静脉给予广谱抗生素，对于经过仔细筛选的患者可予口服抗生素。根据设计良好的随机临床试验的结果，对于低危患者首选环丙沙星联合阿莫西林/克拉维酸（Ⅰ类推荐）。对于青霉素过敏的患者，环丙沙星联合克林霉素是一种可接受的备选方案。然而专家组并不推荐环丙沙星单药治疗，因为其对革兰氏阳性菌及由草绿色链球菌引起的严重突破性感染效果不理想。最近的一项双盲、随机、对照临床试验在低风险发热性中性粒细胞减少癌症患者中，对比单次莫西沙星（一种新一代的氟喹诺酮类）与每日两次环丙沙星加阿莫西林/克拉维酸的治疗，结果证实，莫西沙星治疗低风险中性粒细胞减少性发热患者是安全的。虽然一些专家认为在退热后可以减少后续随访，但专家组还是建议门诊患者在发热期间应每天评估。如果出现任何阳性培养结果、3~5天内持续发热或反复发热、感染加重、发生不良事件或患者不能继续使用抗生素治疗都建议及时门诊治疗。
粒细胞缺乏伴肺渗出性病变
粒细胞缺乏少于7天的患者的肺部感染常常由肠杆菌（如大肠杆菌、克雷伯菌属）、铜绿假单胞菌属、金黄色葡萄球菌及见于非免疫缺陷患者的致病菌引起。由于粒细胞缺乏患者可能没有痰或炎症反应，所以若有可能应行血培养、胸部X片及痰液革兰氏染色和培养。疑似急性细菌性肺炎时应立即给予适当的经验性抗生素治疗并入院密切观察疗效，治疗时需兼顾既往抗生素治疗、是否社区或医院获得性肺炎及当地细菌药敏等因素。如果怀疑是社区获得性肺炎，推荐在抗假单胞菌β-内酰胺药物基础上加用一种大环内酯或氟喹诺酮类药物，以治疗非典型病原体；对于院内获得性肺炎，建议采用抗假单胞菌β-内酰胺类，同时应考虑加用一种氨基糖苷类或氟喹诺酮类；院内肺炎怀疑是医院感染军团病时，推荐使用大环内酯类或氟喹诺酮类；MRSA定植性院内获得性肺炎通常加用万古霉素或利奈唑胺；社区呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒和流感病毒是粒细胞缺乏患者常见的致病病毒。如果治疗48~72小时后患者的病情改善，无需进一步诊断性检查，抗生素治疗应一直持续到中性粒细胞恢复，至少使用10~21天。一旦中性粒细胞恢复可在余下疗程中采用合适的口服抗生素治疗。胸部CT扫描有助于确定病变的位置和形态，并指导诊断程序。持续发热的粒细胞减少患者出现“晕征”时高度提示侵袭性曲霉菌病，但其他丝状真菌和铜绿假单胞菌的血管侵袭性感染也可出现类似征象。粒细胞缺乏持续时间很长（＞10天）的患者，在接受广谱抗菌药物治疗过程中出现新的渗出性病灶或原病灶进展提示侵袭性曲霉菌或其他霉菌感染。在等待诊断结果的同时应考虑加用伏立康唑或脂质体两性霉素B。对于快速进展性肺炎应根据当地医院主要的病原体作抗生素治疗方案的经验性修改。
总结
尽管化疗后骨髓抑制，尤其是粒细胞减少的患者感染并发症的预防与治疗取得了明显进展，但是在抗肿瘤治疗过程中，恶性肿瘤患者中某些特定人群并发感染性疾病的风险在持续增高，感染性并发症仍是抗肿瘤治疗过程中一个重要死亡病因。NCCN癌症相关感染预治临床实践指南改版修订是为提供最新最全有关感染风险分级、高危患者人群的治疗策略和经验性抗生素治疗，以及感染评估、跟踪、监控等知识。《指南》是专家组在总结大量临床研究结果的基础上，经过充分讨论形成的共识，是循证医学典范，值得细致深入地学习与利用，以提高癌症相关感染的防治水平，尤其是骨髓抑制后并发的感染，因其感染风险大、治疗棘手、死亡率高，更应多加重视。由于感染性疾病的特殊性，各地区、各医疗单位敏感菌和耐药菌分布不同，抗生素目录各异，因此在实际治疗中应在《指南》的指导下，在制定抗生素治疗方案时结合各地区、各医疗单位的实际情况作相应的修整，以提高治疗效果，减少相关死亡率。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
