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作者：复旦大学附属华山医院普外科 茅翔 罗奋 陈宗祐 汪志明 王俊 郭峰华
胃癌中有两种大家认识较少的类型——胃肝样腺癌和产甲胎蛋白胃癌，这两种胃癌拥有独特的血清学、病理形态学、免疫组化和生物学行为特征。胃肝样腺癌是同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特点的一种胃癌，大多数患者在血清和肿瘤组织中可检测出甲胎蛋白增高。产甲胎蛋白胃癌是指血清和肿瘤组织中甲胎蛋白呈阳性表达的胃癌，其肿瘤组织中相当一部分能观察到肝细胞癌样分化。胃肝样腺癌和产甲胎蛋白胃癌的概念既有重叠又有区别，实际可以分为3种类型：不产甲胎蛋白的胃肝样腺癌、产甲胎蛋白的胃肝样腺癌和产甲胎蛋白但无肝细胞癌样分化的胃癌。胃肝样腺癌的血管淋巴管浸润、淋巴结转移和肝转移均较普通胃癌高，尤其是肝转移率达75.6%，5年生存率则仅为9%。产甲胎蛋白但无肝细胞癌样分化的胃癌肝转移率低于胃肝样腺癌，但仍较普通胃癌为高，生存率也较低。鉴于较高的肝转移率和较低的生存率，在临床诊疗过程中有必要将胃肝样腺癌和产甲胎蛋白胃癌与普通胃癌区别开来，血清学甲胎蛋白的检测和免疫组化加甲胎蛋白染色有助于提高二者的检出率。
独特的病理形态学和免疫组化特征：
产甲胎蛋白胃癌由Bourreille等在1970年首先报道。产甲胎蛋白胃癌具有两种组织学类型：第一种类型为髓样型，肿瘤细胞呈现多形性，呈巢样排列；第二种是分化较好的管状或乳头状排列的肿瘤细胞，细胞质呈透明样。髓样型是胃癌细胞出现了肝细胞癌样分化，肿瘤细胞的形态特征及排列类似于肝癌细胞，细胞较大，不规则，呈梁索状或巢状排列，血窦丰富；核仁大，居中，可见核分裂象，巨核或畸形核；肿瘤细胞周围可见胆汁样物质。这种同时具有胃癌形态和肝癌形态的胃癌就被称为胃肝样腺癌。超微结构显示，胃肝样腺癌的两个区域内均有肠上皮型微绒毛分化的肿瘤细胞，且组织来源于胃肠道上皮。肝样腺癌与是否产生甲胎蛋白无关，主要特征是肿瘤细胞在组织学上具有肝细胞肝癌的特征。在产甲胎蛋白胃癌中，只有20%可以观察到肝样分化，48%的胃肝样腺癌不产生甲胎蛋白，而无论是否产生甲胎蛋白，只要具有肝样结构的肿瘤细胞，其生物学行为相似。产甲胎蛋白只是胃肝样腺癌的一个重要特点，不是必要条件，因为肠化的胃黏膜能像胚胎性肠黏膜一样产生甲胎蛋白，许多胃癌产生甲胎蛋白可能表明肠化，而不是肝样分化。甲胎蛋白阴性的胃肝样腺癌可产生其他正常的肝细胞产物，如白蛋白、α1–抗胰蛋白酶（α1–antitrypsin，AAT）等，证明胃癌细胞发生肝样分化时不一定产生甲胎蛋白。
在免疫组化方面，胃肝样腺癌由于出现了肝样分化，在肿瘤标志物的表达上与肝细胞肝癌既相似又有区别。肝癌样区甲胎蛋白强阳性或阳性，癌胚抗原（CEA）弱阳性或阴性，而腺癌区CEA强阳性或阳性；α1–AAT、α1–抗糜蛋白酶（α1–antichymotrypsin，α1–ACT）阳性。无论是否表达甲胎蛋白，只要出现肝样分化，白蛋白的mRNA即为阳性。另外一个重要的标志物是磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican–3，GPC3）。它是肝癌的重要标志物，在70%～75%的肝癌中表达，参与多个与肿瘤发生和发展密切相关的信号通路的调节。在胃肝样腺癌中，GPC3的阳性率达到100%，且无论甲胎蛋白是否阳性；在不具有肝样分化的产甲胎蛋白胃癌中，GPC3也全部为阳性。而有助于鉴别肝样腺癌和肝细胞肝癌的标志物有以下几种：（1）HepPar1：其在原发性肝癌中阳性，而在胃肝样腺癌中阴性，可用于鉴别二者。（2）婆罗双树样基因4（sal–like4，SALL4）：它是一种新的干细胞标志物，SALL4基因在胚胎早期发育、器官形成以及胚胎干细胞增殖和多能性维持方面发挥着重要作用。SALL4可以在第9周前的胚胎胃中观察到，第9周后消失，其再次出现提示胎肠化生。在正常成人胃组织中SALL4表达阴性，在胃癌组织中SALL4呈部分阳性表达，其中甲胎蛋白阳性的胃癌均不同程度地表达SALL4，胃肝样腺癌中呈弥漫性表达，而肝母细胞癌和肝细胞癌中SALL4均为阴性。因此，SALL4亦可有效鉴别胃肝样腺癌和肝细胞癌。不能归入肝样腺癌的，既无肝样分化的产甲胎蛋白胃癌，GPC3也全部为阳性。此外，甲胎蛋白阳性的胃癌均不同程度表达SALL4，胃肝样腺癌中则呈弥漫性表达。因此可以认为，无肝样分化的产甲胎蛋白胃癌在免疫组化上与胃肝样腺癌相似。
产生甲胎蛋白和肝样分化的分子病理机制：
AT富集区主结合因子1（AT motif binding factor 1，ATBF1）是已知的、唯一的甲胎蛋白基因表达的负性调节因子，产甲胎蛋白胃癌的癌细胞甲胎蛋白阳性表型可能与ATBF1基因的表达缺失有关。主要依据为：（1）产甲胎蛋白胃癌细胞株GCIY和Ist–1缺乏ATBF1基因表达，而6个甲胎蛋白阴性胃癌细胞株ATBF1基因高表达。（2）临床手术标本中，分化较差且甲胎蛋白表达阳性区域，ATBF1基因不表达；而分化较好的管状腺癌区域甲胎蛋白阴性，ATBF1阳性表达。（3）使用ATBF1–A表达质粒和pAF5.1–CAT报告质粒的共转染实验结果显示，ATBF1–A有效地抑制了CAT的活性（甲胎蛋白启动子的活性），提示甲胎蛋白阴性胃癌中ATBF1–A的表达抑制了甲胎蛋白的表达。
胃肝样腺癌组织既有分化良好的管样或乳头状腺癌区，又有与肝细胞肝癌极为相似的肝样分化区，在肿瘤表型上具有多样性。对于这种多样性，目前倾向于认为这是肠胚分化的结果。对产甲胎蛋白胃癌组织的9个染色体臂微卫星标志物杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）进行分析，结果显示，产甲胎蛋白胃癌具有较高的等位基因丢失度，达到0.72，远高于一般胃癌的丢失度（0.288～0.472）。另外，在同一肿瘤中分化较好的乳头状腺癌区域或分化中等的管状腺癌区域，往往甲胎蛋白表达阴性，且LOH是同质性的，异质性的LOH主要出现在甲胎蛋白阳性区域，包括肠胚分化区或肝样腺癌区。异质性的LOH主要发生在13q。因此学者们推测，产甲胎蛋白胃癌可能来自于一个等位基因丢失度较高的侵袭性克隆，这一克隆具有广泛的LOH，且等位基因丢失度高。而异质性LOH的出现，提示产甲胎蛋白胃癌可能是这一特殊克隆进一步演化或分化的结果。13q上LOH的出现可能使某些基因沉默，导致肿瘤细胞获得产生甲胎蛋白的特殊表型。
肝转移率高：
胃肝样腺癌和产甲胎蛋白胃癌的血管淋巴管浸润、淋巴结转移及肝转移率都较普通胃癌高，且生存率低。肝转移是造成胃肝样腺癌和产甲胎蛋白胃癌患者死亡的主要原因。胃肝样腺癌的肝转移率为75.6%，患者的1、3、5年生存率分别为30%、13%和9%；无肝样分化的产甲胎蛋白胃癌的肝转移率为49.2%，患者的1、3、5年生存率分别为64%、47%和41%；普通胃癌的肝转移率为11.5%，患者的1、3、5年生存率分别为95%、57%和38%。
两种胃癌类型的联系：
在病理学上，根据CD10、MUC2、MUC5AC和MUC6的表达，将胃癌分为肠型胃癌[CD10（＋）、MUC5AC（—），MUC6（—）]和胃型胃癌[MUC5AC（＋）、MUC6（＋）、MUC2（—）、CD10（—）]。有学者对胃肝样腺癌进行分型，发现肝癌样成分均为肠型的，提示肝样腺癌起源于肠型胃癌。另有研究显示，产甲胎蛋白胃癌也以肠型胃癌为主。因此有学者提出新的观点，认为肝样腺癌其实是由无肝样分化的产甲胎蛋白胃癌分化而来的。支持这一观点的证据有：（1）胃肝样腺癌中肝样成分均位于黏膜下，黏膜内只观察到腺样成分；（2）已侵入黏膜下的肿瘤细胞甲胎蛋白产能明显高于黏膜内的肿瘤细胞；（3）甲胎蛋白阳性的胃癌均不同程度表达SALL4，胃肝样腺癌中则呈弥漫性表达。由于SALL4可以在第9周前的胚胎胃中观察到，第9周后消失，其再次出现提示胎肠化生，因此其在胃肝样腺癌中阳性提示肠化生和肝样分化是有联系的。SALL4在产甲胎蛋白胃癌中局灶阳性，在胃肝样腺癌中弥漫阳性的现象也显示了甲胎蛋白阳性的胃癌细胞向肝癌样细胞进展的可能性。以上研究结果均提示，肝样成分可能是由能产生甲胎蛋白的腺样成分分化而来的。
易发生肝转移的可能原因：
肝转移是产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌患者的第1位死因。目前认为，与肝转移最相关的基因是c–Met。c–Met基因表达的Met蛋白是肝细胞生长因子的受体，在胃腺癌中的阳性率为18%～71.1%。c–Met基因的扩增与肿瘤的浸润深度和淋巴结转移有关，而且Met蛋白更倾向在侵袭浆膜或发生转移的晚期患者肿瘤组织中表达。产甲胎蛋白胃癌比甲胎蛋白阴性胃癌有更高的Met蛋白阳性表达率。因此我们认为，很可能是由于Met蛋白高表达后所致的胃癌细胞与肝癌细胞相似导致其易于在肝细胞组织中存活。
诊断标准：
无论是胃肝样腺癌还是产甲胎蛋白胃癌，病理诊断均是金标准。观察到胃癌细胞呈肝样分化即可诊断胃肝样腺癌；胃癌细胞甲胎蛋白染色阳性即可诊断产甲胎蛋白胃癌。我们对我院2011–2013年的胃癌患者进行筛查，结果显示，在甲胎蛋白血清学阳性的胃癌患者中，甲胎蛋白细胞学染色阳性率为68%，若以甲胎蛋白细胞学染色阳性为诊断产甲胎蛋白胃癌的金标准，甲胎蛋白血清学检测筛查产甲胎蛋白胃癌的灵敏度为76.5%，特异度为71.8%。因此，我们认为，甲胎蛋白血清学检测是筛查产甲胎蛋白胃癌的一个很好的方法，其诊断价值甚至优于甲胎蛋白筛查肝细胞肝癌的价值。
治疗方法：
产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌的主要致死原因是肝转移。目前认为，胃癌肝转移患者唯一能取得潜在治愈效果的方法是外科手术彻底切除胃癌原发灶和肝转移灶。适合手术且有希望达到治愈效果有3个条件：（1）原发胃癌病灶可行D2切除；（2）无腹腔种植和其他肝外转移；（3）肝转移灶切除技术上可行，残肝贮备有保障。若淋巴结清扫不能达到D2范围，肝转移灶切除则不被推荐。但若不存在肝外转移，姑息性的胃大部切除是能给患者带来生存获益的。如果除肝转移外还存在腹膜转移、肺转移或其他部位转移等，胃大部切除不能给患者带来生存获益。此时可选用介入治疗、消融治疗或全身化疗等。在外科治疗的策略上，产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌适用以上原则。而在化疗上，产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌对化疗药物的敏感性与普通胃癌不同，FLEP方案[氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋表阿霉素＋顺铂]可能是比较有效的方案。但这两种胃癌尚无针对性的治疗策略。
产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌是胃癌中的两种特殊类型，有独特的血清学和组织病理学特征，易发生肝转移，预后较一般胃癌差。产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌均起源于肠型胃癌，而且胃肝样腺癌很可能是无肝样分化的产甲胎蛋白胃癌演进而来。二者的高肝转移率可能是Met蛋白的高表达所致。甲胎蛋白血清学检测是筛查产甲胎蛋白胃癌的很好的方法。在治疗上，产甲胎蛋白胃癌和胃肝样腺癌尚无针对性的治疗方法和策略。
文献来源：中华肿瘤杂志，2015，37（6）：401-403
