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2015欧洲癌症大会公布了一项Ⅱ临床试验ICECREAM试验的一个队列的结果。结果显示，对于携带KRAS G13D突变的伊立替康难治性患者，西妥昔单抗+伊立替康表现出了协同作用，而单药西妥昔单抗则缓解率较低。医脉通编译报道。
据2015欧洲癌症大会上公布的一项Ⅱ临床试验ICECREAM试验结果显示，西妥昔单抗+伊立替康治疗携带KRAS exon2 c.38G>A: pGly13Asp突变（G13D突变）的转移性结直肠癌（mCRC）患者可提高客观缓解率，推迟疾病进展。
图A：尽管该CRC分子亚型非常罕见，但患者招募仍超过预期。
图B：以肿瘤最大程度减小和无新病灶出现为基础绘制的西妥昔单抗组（上）和西妥昔单抗+伊立替康组（下）的靶病灶最大缓解图
由澳大利亚胃肠临床试验组（AGITG）领导的ICECREAM试验同样确认了在之前一些较小的试验中得到的结论——单药西妥昔单抗治疗携带G13D突变的mCRC缺乏活性。
新南威尔士大学圣文森特医学院肿瘤内科学的Eva Segelov副教授在大会上报告了ICECREAM试验的最新结果。她讨论了研究的理论基础，同时解释了由于EGFR抑制剂治疗KRAS或NRAS突变的mCRC应答较差，因此通常对于这类mCRC通常不会使用EGFR抑制剂治疗。CRC患者中KRAS突变的发生率为40%，其中大约19%为KRAS exon 2 c.38G>A: pGly13Asp（G13D突变），因此G13D突变的绝对发生率为8%。
携带KRAS G13D突变的患者对联用伊立替康的EGFR靶向药有应答
携带KRAS突变的患者对EGFR靶向药总体表现为极少应答或无应答，但在前临床的G13D突变模型上却表现出EGFR抑制剂敏感性。另外，一些回顾性临床研究认为西妥昔单抗治疗携带G13D突变的mCRC能获得与该药治疗野生型KRAS的mCRC相似的获益。然而，这些研究由于样本量较小或由于分组中与化疗因素混合在一起，从而引入了混杂因素，很难明确EGFR抑制剂的真实作用。Segelov博士介绍道。同时，在EGFR靶向药中加入伊立替康治疗非特定KRAS的mCRC提高了缓解率，推迟了进展时间，这使研究人员猜测伊立替康能增强G13D突变的肿瘤细胞对EGFR靶向药的应答。
ICECREAM试验是由AGITG领导的一项前瞻性随机Ⅱ期临床试验，用以评估西妥昔单抗 vs. 西妥昔单抗+伊立替康治疗mCRC的疗效。所有患者均为ECOG PS评分0-2、伊立替康难治性（6个月伊立替康治疗后发生进展，同时氟尿嘧啶+奥沙利铂不耐受/难治性）的患者。
患者被分为G13D突变组（该组结果已在ECC公布）和野生型KRAS、NRAS、BRAF、PI3KCA组（该组仍在收集结果）。每组患者按随机1：1比例分别接受初始400mg/m2，之后每周250mg/m2 的西妥昔单抗或同等剂量西妥昔单抗+每2周180mg/m2伊立替康的治疗方案。除了年龄因素（61岁 vs. 66岁，西妥昔单抗组 vs. 西妥昔单抗+伊立替康组，下同）、首次确诊转移至入组的间隔时间（19.1个月 vs. 28.1个月）和最后一次接受伊立替康至入组的间隔时间（2.8个月），其余因素在治疗组间均进行了很好的平衡。G13D突变组入组了53名患者，最终统计了51名患者，剩下的2位患者是由于并非真正的伊立替康难治性患者而被排除出组。
ICECREAM试验所观察到的数据
在ECC上报告的G13D组的数据显示，6个月PFS率：10%（95%CI 2%-26%） vs. 23%（95%CI 9%-40%），HR=0.75（95%CI 0.42-1.33），中位进展时间相似：2.5个月 vs. 2.6个月。
两个治疗组中均无患者达到完全缓解。西妥昔单抗组无部分缓解（PR），疾病稳定（SD）率为58%。西妥昔单抗+伊立替康组9%达到PR，70%达到SD。发生一种以上3/4级不良事件的患者数：11（44%） vs. 16（64%），这与过往研究一致。
参与研究讨论的，来自鲁汶大学医院癌症研究所的Eric Van Cutsem教授表示，他对该研究结果的解释为：没有证据证明单药西妥昔单抗或帕尼单抗可用于治疗G13D突变的CRC。同时，尽管数据显示伊立替康+西妥昔单抗对伊立替康难治性细胞系或患者（对西妥昔单抗有敏感性）表现出了协同作用，但该方案并不适用于G13D突变的CRC。同时他认为ICECREAM试验促进了国际性协作的前瞻性试验，他期待着KRAS野生型组的最终数据，并且认为关注点应该超越RAS而去关注决定EGFR抗体耐受的标志物，尽管现在对EGFR抗体有了很深的了解，但是确定EGFR抗体应用的最适方案依旧是一项挑战。
结论
基于这些结果，AGITG的研究人员认为值得对这种联用方案进行进一步的评估，以确定与EGFR抑制剂联用治疗G13D突变的CRC时，伊立替康是否表现出了协同作用。然而，单药治疗G13D突变患者缺乏应答，表示该方案不应再继续探索下去了。
ICECREAM研究是第一个针对罕见的CRC分子亚型KRAS G13D突变治疗的研究，它提供了前瞻性的数据，并确认了在有限的时间内进行国际性合作也能获得非常好的效果。同时，这些结果数据也为携带G13D突变的化疗难治性CRC患者的管理提供了宝贵的信息。
参考文献：
32LBA The AGITG ICECREAM Study: The Irinotecan Cetuximab Evaluation and Cetuximab Response Evaluation Amongst Patients with a G13D Mutation- analysis of outcomes in patients with refractory metastatic colorectal cancer harbouring the KRAS G13D mutation
原文编译自：ESMO @ ECC 2015: Response to EGFR Agents in Combination With Chemotherapy Demonstrated in Patients with Metastatic Colorectal Cancer of Rare KRAS Molecular Subtype. ESMO, 28 Sep 2015.
