本文节选自中华肿瘤杂志，经中华医学会授权，仅限于非商业应用。
非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCLC)患者发生脑膜转移，如不进行治疗，患者的生存时间仅为4～6周。尽管鞘内注射化疗药物在晚期NSCLC脑膜转移患者中显示出一定的疗效，但NSCLC脑膜转移患者的生存时间仍仅为12～14周。
肺腺癌是NSCLC脑膜转移患者主要的病理类型，约占84%～97%。其中43%～70.5%的NSCLC脑膜转移患者检测到表皮生长因子受体(epidermal growth factor，EGFR)敏感突变。有研究表明，经选择的EGFR敏感突变NSCLC患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治疗脑膜转移有效，并可延长患者的生存时间。但仍需要进一步的临床试验来验证EGFR－TKIs治疗NSCLC脑膜转移患者的疗效。
为了探讨表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑膜转移患者的疗效及预后影响因素，研究回顾性分析了2003年1月至2013年10月收治的25例NSCLC脑膜转移患者的临床病理资料，总结其临床特征和治疗方法，并进行分析。
研究结果
NSCLC脑膜转移患者以腺癌(72.0%)和女性(64.0%)多见。20例(80.0%)患者接受了治疗，其中17例患者接受了EGFR－TKIs治疗。25例患者的中位生存时间为4.9个月。
与未接受EGFR－TKIs治疗的患者(1.2个月)比较，EGFR－TKIs治疗可延长NSCLC脑膜转移患者的中位生存时间(5.3个月，P＝0.022)。11例靶向治疗前发生脑膜转移的患者，应用EGFR－TKIs治疗后的中位生存时间为8.1个月。
单因素分析显示，女性、应用EGFR－TKIs治疗患者的中位生存时间延长(均P<0.05)，而年龄、以脑膜转移起病、应用EGFR－TKIs过程中发生脑膜转移、全脑放疗、鞘内注射治疗、系统性化疗与患者的中位生存时间无关(均P>0.05)。多因素分析显示，女性(P＝0.012)及接受EGFR－TKIs治疗(P＝0.008)是NSCLC脑膜转移患者预后好的独立因素。
总体而言，EGFR－TKIs治疗可延长NSCLC脑膜转移患者的生存时间，女性及EGFR－TKIs治疗是NSCLC脑膜转移患者预后好的独立因素。
讨论
NSCLC脑膜转移是NSCLC的一个恶性转移事件，临床症状重，预后极差。如何提高NSCLC脑膜转移的诊断水平，积极的给予治疗，缓解临床症状，并改善预后，已成为重要的临床课题。
提高NSCLC脑膜转移诊断水平的前提是充分认识脑膜转移的临床症状。由于脑膜转移可表现为整个神经轴不同水平层面的受累，因此临床表现多种多样。本研究中，脑膜转移患者最常见的症状仍为头痛、恶心和呕吐等颅内压增高的表现以及查体脑膜刺激征，但也有部分患者发生共济失调、反应迟钝、视力下降、复视、尿崩等症状。这些患者多因神经系统症状就诊于神经科，完善腰椎穿刺查脑脊液发现肿瘤细胞，进而诊断为肺癌。因此，充分提高对脑膜转移患者中枢神经系统表现的认识，有利于脑膜转移的诊断。
头部增强MRI和腰椎穿刺对于脑膜转移有诊断价值，以腰椎穿刺脑脊液找到肿瘤细胞为金标准。本研究中，19例患者行腰椎穿刺，18例患者在脑脊液中找到肿瘤细胞。有研究显示，首次腰椎穿刺查脑脊液找到肿瘤细胞的阳性率仅约50%，重复脑脊液检测可提高检出的阳性率至80%。与既往研究结果比较，本研究中的阳性检出率较高。提高脑膜转移的警惕性、增加脑脊液送检标本量、标本及时送检以及请经验丰富的病理科医师阅片是提高检出率的方法。
肺腺癌是NSCLC脑膜转移最常见的病理类型，约为84%～97%，脑膜转移患者中约43%～70.5%为EGFR敏感突变患者，提示脑膜转移在肺腺癌EGFR高突变人群中多见。对于此类患者，EGFR－TKIs治疗成为重要的治疗策略。本研究中，女性多见，且患者的病理类型以腺癌(72.0%)为主，其余患者未进一步行病理分型。
传统的针对脑膜转移的治疗包括鞘内注射化疗、全脑放疗、系统性全身化疗等，鞘内注射化疗可以改善患者的预后，而全脑放疗和系统性化疗对于脑膜转移患者的预后效果不明确。在本研究中，单因素和多因素分析结果均显示，鞘内注射化疗、系统性化疗和全脑放疗均与患者的预后无明显关系。分析其原因，可能为本研究中的患者经EGFR－TKIs治疗后可明显延长生存时间有关。
近年来，有研究表明，应用EGFR－TKIs治疗有EGFR敏感突变的NSCLC脑膜转移患者，可延长患者的生存时间。其原因主要是由于EGFR－TKIs是小分子的靶向治疗药物，能透过血脑屏障。此外，EGFR－TKIs药物不良反应小，即使患者的美国东部肿瘤协作组评分差也可接受治疗。
随着EGFR－TKIs的广泛应用，EGFR敏感突变患者的生存时间明显延长，但部分脑膜转移出现在EGFR－TKIs治疗之后，此类患者对于EGFR－TKIs的治疗效果欠佳，其治疗成为临床工作的难点。本研究中，8例EGFR－TKIs治疗过程中出现脑膜转移的患者中，有6例患者接受进一步治疗，仅1例患者为接受系统化疗再次应用EGFR－TKIs治疗，其OS长达25.2个月，其余5例患者的OS较短(2.0～3.4个月)。
综上所述，本研究中的NSCLC脑膜转移患者以女性、腺癌常见。EGFR－TKIs为基础的综合治疗可延长患者的OS。女性患者及EGFR－TKIs类药物治疗是NSCLC脑膜转移患者OS延长的预测指标。但如何更好地筛选NSCLC脑膜转移患者、选择更有效的EGFR－TKIs类药物以及最佳的综合治疗策略，均需进一步的前瞻性研究来探索。
来源：徐燕, 钟巍, 赵静, 等. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑膜转移[J]. 中华肿瘤杂志,2016,38( 12 ): 920-924. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2016.12.008
