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过去几年，各种类型的癌症免疫治疗取得了不少成功，但是最近接连失败的消息给人当头棒喝。

免疫治疗的危机

近日有报道称治疗非小细胞肺癌的duvalumab三期试验未能达到主要终点。这项研究使用了两种免疫疗法——PD-L1检查点抑制剂durvalumab和研究细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）药物tremelimumab。 

该研究比较了durvalumab单独和联合tremelimumab基于铂的化疗作为一线治疗转移性非小细胞肺癌，但遗憾的是未能达到其无进展生存期改善的终点。

另一项失败的研究PD-1抗体Keytruda二线治疗头颈癌的三期临床试验（Keynote-040）未能达到试验终点。

而仅仅两个月前，代号为IMvigor211的研究，PD-L1单抗atezolizumab（Tecentriq）也未能达到局部晚期或转移性尿路上皮癌患者总体生存的主要终点。

这三次试验的失败结果让人震惊——研究人员预计会呈现阳性结果，因为同样适应症的其他免疫治疗的试验结果是积极的。

但是，麻省总医院黑色素瘤和靶向治疗中心、Dana-Farber癌症中心黑色素瘤项目成员Ryan Sullivan医生说，这些令人失望的结果并不表示免疫治疗的结束，事实上免疫治疗取得了巨大的进步，人们可能对这些最近的结果感到失望，就像人们抱怨排挤堵塞一样，基本上是第一世界的问题。 “由于缺乏更好的表达方式，我们现在看到的是‘下一个级别’的问题。”

苏利文博士指出，在黑素瘤中，确实没有特别有效的疗法。他说：“我们偶尔会向我们认为可以生存的患者给予高剂量的白细胞介素-2，确实有时候患者被治愈了。但是绝大多数的患者并没有。”

苏利文博士解释说：“当免疫治疗进入市场时，我们开始变得贪婪，我们认为可以治愈大部分的患者，但现在我们看到了，我们还需要研究不同的影响因素，哪些患者最有可能受益，哪些组合可能起作用，如何给予序贯治疗等。”

尽管经历了最近的挫折，但是多种癌症类型包括黑素瘤的数据已经显示免疫治疗是有用的。 “在肿瘤学界，我们现在能够激活患者的免疫系统来摧毁癌症，” 苏利文博士说， “这是一个惊人的声明，因为直到大约6或7年前，还没有人关心黑色素瘤患者或是肾细胞癌患者。”苏利文博士补充说：“我们已经获得了最重要的原则，我们可以做到这一点。”

狂热的免疫疗法

免疫治疗是肿瘤学的热门领域，几乎没有被挖掘。它被称为“制作中的奇迹”和“游戏的改变者”。pembrolizumab单抗成功治疗了前总统吉米•卡特（Jimmy Carter）的黑色素瘤后，免疫治疗的媒体焦点也大大提高。

但是医学上的一切进步都有一定的成功率和失误率，免疫治疗也不例外。随着主流媒体的广泛报道，一些专家对于免疫治疗临床试验和厂商竞相生产治疗药物有一定程度的质疑。

免疫系统的应用

身体的先天免疫系统可以用来治疗疾病的想法并不是一个最新的。 1796年爱德华•詹纳（Edward Jenner）引进了疫苗形式的主动免疫治疗方法，当时用牛痘疫苗接种以诱导对天花的免疫（Nat Med.2003; 9：269-277）。

使用免疫系统治疗癌症也可追溯到125年以前，当时在纽约市工作的外科医生威廉•科利主张身体对感染的反应可能具有抗肿瘤作用（Iowa Orthop J. 2006; 26：154-158）。他的工作主要是治疗骨和软组织肉瘤，在他担任纽约纪念医院骨肿瘤服务负责人期间，他向1000多名癌症患者注射了细菌或细菌制品。

尽管科利博士和其他医生宣告了成功，但他的工作却被许多不相信结果的人所批评，随着放射治疗和化学疗法的出现，细菌药物的使用也逐渐消失。

随着基因组技术的迅速发展，癌症护理的规范正在迅速变化，免疫治疗已经成为推动更多个性化，更有效和更少毒性治疗的一部分。但是，尽管尝试使用疫苗和其他治疗方法来哄骗免疫系统破坏肿瘤的初步努力遇到了有限的成功，但似乎潮流终于改变了。

免疫治疗已被批准应用于多种癌症类型的治疗，目前的策略包括癌症疫苗，溶瘤病毒，过度活化的T细胞和自然杀伤细胞的过继转移，以及共同刺激细胞或阻断免疫检查点的抗体或重组蛋白的使用途径。

检查点抑制剂引起了最多的关注,主要包括阻断CTLA-4的药物，例如用于黑色素瘤的ipilimumab，以及阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的药物，包括nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab ，avelumab和durvalumab。这些PD-1/PD-L1抑制剂已经被批准用于各种癌症类型，包括非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌，头颈部癌症和霍奇金淋巴瘤等。

这些检查点抑制剂预计每年将产生高达500亿美元。新代理商和组合的临床试验现在正在以惊人的速度进行。据估计，目前有超过1000项试验正在进行，涉及10万多患者。然而，只有一小部分患者受益。另一个问题是治疗的费用，因为新的免疫疗法非常昂贵，对于许多患者来说无法负担，无法实现。

危机四伏的“淘金热”

最近在柳叶刀肿瘤学杂志上的一篇社论引起了大家对免疫治疗“淘金热”的担忧。编辑指出，一些意见领袖呼吁停止正在进行的免疫研究。

许多人反对这股淘金热潮主要是由于大多数制药公司希望研发自主版权的免疫靶向药物，需要的是大量的临床研究，这也导致了许多临床试验没有充分的临床前调查就开展，并且研发资金的使用效率十分低下。

“Me Too”研发的问题

“Me Too”研发的问题不仅引起了肿瘤学的关注，其他医疗人员也同样关注（传统的“me-too”研发，一般是选一个热门靶点，确定化合物骨架和标杆化合物，开始改造和绕专利，建立assay或送出去筛选）但是柳叶刀解释说这是免疫治疗未来发展的方向。

联合疗法治疗癌症或成为未来癌症治疗的标准方案。不同制药公司之所以生产类似药物的原因之一就是自主产权的研发，使多种治疗用药可以从一家制药公司购买，销售也更加合理。就像用于艾滋病毒鸡尾酒疗法一样， 通过几种药物联合使用来治疗疾病。

与细胞毒素药物观察结果不同，免疫治疗副反应也许会很严重。正如柳叶刀社论指出的，许多临床试验至少需要5年随访，期间也看到了一些异常的副作用，需要不同的支持性干预措施。

根据纽约时报最近的一篇文章，许多医疗中心拒绝将患者纳入同样的癌症中测试PD-1 / PD-L1抑制剂试验。 耶鲁大学医学肿瘤学主任罗伊·赫伯斯特（Roy Herbst）表示，这些研究从科学的角度来看是毫无价值的，“赞助这些试验的公司并没有提出新的研究问题，他们的目的是试图获得专利药物。”

免疫治疗的得与失

试验结果的不一致性证明了我们队免疫治疗知之甚少。在肺癌试验中，苏利文博士将这些“失望”的结果视为试验的失败，而不是药物的失败。他说，“Nivolumab和pembrolizumab基本上是一样的药物。他们具有相同的毒性特征，当治疗相同的疾病时，它们产生的结果相似。”

比较两项试验的头部选择可以发现不同的结果。“在一项试验中，一个PD-L1高表达，而另一个试验则低得多。” “使用高表达的是一个积极的尝试，改变了我们对肺癌的一线治疗，另一项试验坦白说不是很明智。”

在肺癌的治疗过程中，有一些患者会从免疫疗法中受益。使用高表达PD-L1（至少50％的肿瘤细胞）是一个很好区分谁最终会受益的方法。

最近失败的MYSTIC试验durvalumab和tremelimumab联合治疗启示我们试验之前应该识别出谁最可能是受益人群，并且需要我们对免疫系统、PD-1驱动机制，以及临床的前期数据有足够的了解。

前进才是唯一的答案

从长远来看，药物开发需要很长时间，必然伴随着许多成功和失败。纽约大学朗格尼医学中心佩尔穆特癌症中心副主任Jeffrey Weber博士认为，未来我们将会在生物标志物和个性化免疫疗法取得更多的成就。

韦伯博士认为药物开发似乎不是问题， “现在正在开发的新药太多了，真正的问题是如何找到更好的方法和更好的生物标志物。”他解释说， “我们需要更好的生物标志物，这样就可以选择最有可能受益的患者，我们现在做的不是很好，需要在未来做得更好。”

由于目前大部分药物仅在一小部分患者中有效，而且只有少数几个类型的肿瘤成功，所以一些研究集中在如何提高这些药物的适用性。“热”vs“冷”肿瘤是一个有前途的概念。

检查点抑制剂对高免疫细胞浸润肿瘤最有效，也就是热肿瘤，然而大多数肿瘤都是“冷”的，我们面临的挑战是如何将冷肿瘤转变成热肿瘤。如果可以改变，那么检查点抑制剂可以在更大的患者群体中发挥作用。

如果说免疫治疗是场棒球比赛，那么我们即将将进入第二或第三局，不幸的是，大多数患者并没有等待的机会，我们还有很长的路要走。

医脉通编译自：Immunotherapy in Cancer: Hits and Misses, but Charging Ahead - Medscape - Aug 16, 2017.