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导读：老年转移性结直肠癌患者购买昂贵新药，却只获得3个月的额外生存获益。

‍‍靶向药物获益与缺陷并存‍‍‍‍‍‍

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澳大利亚皇家北岸医院‍‍‍‍David Chan表示，生物疗法用于转移性结直肠癌治疗非常昂贵，而其在治疗过程中的理想地位也一直存在争议。个体研究显示，分子靶向药物对于改善患者预后的效力不一。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

‍‍一项‍‍‍‍Meta分析评估了一线治疗后，血管内皮生长因子（VEGF）受体和表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物，包括EGFR抑制剂（西妥昔单抗、帕尼单抗）、EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（瑞格非尼）、抗VEGF单克隆抗体（贝伐单抗）、以及VEGF Trap（ziv-阿柏西普）对于患者的影响和疗效。‍‍‍‍‍‍

‍‍研究发现：（‍‍‍‍1）所有类型靶向药物均可改善患者无进展生存期（PFS），并增加复发性难治性转移性结直肠癌治疗的应答率；（2）贝伐单抗和阿柏西普可改善总生存期（OS）；（3）EGFR抑制剂（单药或联合化疗）和瑞格非尼对OS效益较小（可能因为试验交叉作用所致）；（4）所有类型靶向药物均会增加3～4级毒性反应（2倍以上），但无5级毒性反应发生。‍‍‍‍‍‍

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军事医学科学院附属医院消化道肿瘤科徐建明教授介绍，奥沙利铂、伊立替康、靶向‍‍‍‍VEGF单抗、靶向EGFR单抗等药物的出现的确为转移性结直肠癌患者带来获益，但同时临床也必须要面对这些药物的合理联合、优化治疗顺序，以获得效益成本比最大化等重要问题。

研究结果随分析方法改变

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新型分子靶向药物可改善晚期结直肠癌患者的生存，但临床药物种类纷繁复杂，如何选择药物？如何分阶段使用有效的药物？“这是肿瘤科医生目前面临的一个挑战。”‍

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FIRE-3试验比较了西妥昔单抗和贝伐单抗的疗效，结果显示，西妥昔单抗的应用使OS有所改善，但PFS无改善。然而，在多伦多大学医学生Alexander Kumachev报告的一项一线治疗随机、对照试验的系统性综述中，对上述药物进行比较后发现，试验结果依赖于研究分析的方法。利用不同分析方法对同一研究进行评估，得出的结果也不同。‍‍‍‍‍‍

‍‍从目前的研究来看，如何选择合适的靶向药物，尚缺少更加精确的数据支持。同时，正在进行中‍‍‍‍EGFR抑制剂的相关研究，使用全RAS基因及该通路上其他相关因子的检测，其研究所得的最新数据或可改变靶向药物的选择。

诸多研究结论的矛盾，对于医生如何看待不同试验结果、结果的可靠性，以及制定相关治疗方案提出了另一个挑战。

昂贵的新药疗效有限

基于SEER医疗数据库的一项研究发现，一线和二线治疗均使用化疗辅助生物制剂的方案可显著延长老年患者生存期和结肠癌特异性生存期，但仅在二线治疗时应用上述方案则无此效果。当时三线治疗药物还未问世。

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与此相反，摩马里兰大学研究者开展的一项大型分析发现，化疗或使用生物制剂进行治疗均可延长患者生存期。未经治疗患者的中位生存期为6.8个月，而分别进行一线、二线以及三线治疗患者的生存期分别为11.9个月、23.2个月和26.4个月。但研究者Daniel Mullins质疑，老年患者花钱购买昂贵的新药，却只获得不足3个月的额外生存获益是否合理？三线治疗价格很高，可是患者并没有得到与价格相当的实际疗效，又或许临床需要新的三线治疗药物是因为以往一、二线治疗没有达到更多生存获益。但是，当医患最终发现新药也没有带来获益时，药物销售人员会将责任推还给患者的自身情况或医生的治疗决策。医生也将反思，为了延长生存，使用三线乃至四线治疗药物值得吗？

‍‍‍‍‍‍‍‍一线治疗决定后续治疗获益

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Mullins的另一项研究评估了美国国立综合癌症网络（‍‍NCCN）推荐的治疗选择方案后发现，二线治疗的“实际生存获益”结果受一线治疗方案和成本效益比的影响。‍‍‍‍‍‍

‍‍与只接受一线治疗相比，后续接受二线治疗患者的生存期更长，但额外获益随一线治疗方案的不同而变化。接受不同一线治疗药物患者的生存获益如下：氟尿嘧啶甲酰四氢叶酸为‍‍‍‍‍‍172天、奥沙利铂为126天、伊立替康为210天，其他治疗（生物制剂联合或未联合伊立替康奥沙利铂）为‍‍220天。‍‍‍‍‍‍

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‍‍治疗的成本也不同。接受伊立替康奥沙利铂或生物制剂（起始未联合奥沙利铂伊立替康）的患者，相对成本较低，且在进一步治疗中生存获益更多。‍‍‍‍

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‍‍强有效的一线治疗方案，尤其是使用奥沙利铂的患者，二线治疗成本效益比增益最高。这些均显示晚期结直肠癌患者一、二线及多线治疗间并不是一个独立的过程，而是相辅相成的。分子靶向药物在一线治疗中给患者带来的获益，为后线治疗提供了机会和空间，通过各线治疗使得患者生存期不断的累积延长，使肿瘤治疗真正成为一种慢性病的治疗模式。‍‍‍‍

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‍‍徐教授也强调，患者能够接受治疗的线数越多，生存期越长。一线使用疗效更好治疗方案，患者获益更大。但调研结论从另一个角度去理解，即老年患者一线能接受更强烈的治疗，说明这部分患者可能一般状况（‍‍‍‍KPS评分）更好，所以二线治疗获益更大。一线接受非强烈方案治疗的患者，可能因为其无法耐受强烈治疗对身体的刺激或是由于经济原因，从而影响二线治疗获益。‍‍‍‍‍‍

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因此，合理安排老年患者一线、二线和三线治疗，应取决于治疗目的、患者身体和经济状态。国际指南对身体状态不同患者的治疗选择已有较为明确的推荐，但对于老年患者，如何将不同方案作合理的安排、如何进行序贯治疗以及选择怎样的药物作维持治疗等问题，都值得进一步探讨。

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