科学家发现开启免疫细胞强大肿瘤杀伤力的重要“开关”!

发布时间:2017-08-28 浏览次数:647次 来源: 作者:

在Leonid Pobezinsky(分子生物学家)和他的妻子以及研究合作者Elena Pobezinskaya在马萨诸塞州阿默斯特大学发表的文章中,首次揭示了一种被称为“致命七号”(let-7)的微小RNA分子作为分子控制中心是如何通过将制动器放在细胞杀伤活动上来指导细胞毒性T淋巴细胞的功能。


在过去,我们一直以为微小的RNA分子游离于人们的免疫系统之外。然而最近一篇文章却揭示了微小RNA分子参与了免疫系统的反应,并且可以指导细胞毒性T淋巴细胞进行免疫。这篇文章由分子生物学家Leonid Pobezinsky和他的妻子以及其合作伙伴Elena Pobezinskaya在马萨诸塞州阿默斯特大学发表。


此外,Pobezinsky说道:当let-7水平低或不存在时,身体的T细胞可能变成潜在的“超级杀手”。这一发现是追求身体自身免疫防御的一个重大进步,这种技术称为适应性免疫治疗。他补充说:let-7可能更有效地攻击致病因子,如侵入性癌症和慢性感染如艾滋病毒。


如Pobezinsky解释说:“我们之所以患癌症,是因为 CD8T 细胞并不总是有效的,癌症可以克制它们,我们的实验室研究调节T细胞的细胞毒效率的分子机制。Pobezinsky和他的同事说道:在一小段microRNA中我们发现了控制机制,它只有20-30个核苷酸长,但是决定了T细胞在攻击疾病中的有效性。


Pobezinsky说:“这是一件非常有趣的事情。因为当20多年前发现microRNAs的时候,人们认为它是RNA降解的产物,被认为是碎片,是灰尘,它们很小,没有人注意到它们。 但自那以后,人们逐渐发现自己真正做了什么,我们将继续研究。”


这项研究由Pobezinskys领导的研究小组包括他的博士学位的学生和第一作者亚历山大·威尔斯以及马萨诸塞·阿默斯特分子生物学家米歇尔·马克斯坦(Michele Markstein)提供计算分析,以确定let-7目标和let-7如何调节基因组。同时UMass医学院免疫学家Raymond Welsh,细胞毒性CD8 T细胞专家提供了病毒模型,用于在病毒存在的情况下测试分化。


通常RNA编码蛋白质,但microRNA并非如此


相反,在人类和哺乳动物中发现的这些小型RNA剪刀在整个基因组上都具有调节活性。此外,Pobezinsky指出:“被称为致命7号或let-7的特异性microRNA是一种非常古老的RNA,它存在于第一个真核生物中,并通过进化保留下来。人类和动物有多个基因,而不是通常人们认为的:只有最重要的基因在进化过程中被重复。”


这一系列实验是由T细胞产生大量let-7的诱导引发的,当T细胞处于无活性状态而没有病原体存在时,“我们的T细胞充满了这些let-7” ,Pobezinsky说道, “但是当他们看到抗原的那一刻,突然间let-7消失了,所以我们研究的问题是let-7调整的对象是什么,并且之后为什么要消失。”


研究人员假设:在存在microRNA let-7的情况下,T细胞是安静的,对于生物来说,这是免疫系统无效的安全条件。但是当感觉到威胁时,let-7消失,这使得T细胞变得功能性细胞毒性并能够清除病原体,包括肿瘤细胞。


Pobezinsky说:“我们的假设是正确的,实际上当没有抗原存在时,microRNAs可以作为细胞毒性T细胞的制动器,所以当我们健康的时候,他们休息,一旦它们消失了,T细胞开始分化为细胞毒性T淋巴细胞。“为了杀死入侵者,T细胞将一种有毒的分子或颗粒酶注入癌症或病毒感染的细胞中,引发细胞凋亡或程序性细胞死亡。


在三组小鼠的实验中(野生型对照组小鼠;经遗传修饰不具有let-7的小鼠;设计为具有超丰富的let-7的小鼠):研究人员发现let-7完全不存在时产生最强分化的T细胞杀伤状态。 “如果保留let-7,即使在肿瘤或病毒存在下,T细胞也不会变得具有细胞毒性,”Pobezinsky说。


如果没有或几乎没有let-7,T细胞的功能增强


Pobezinsky补充说:“我们还通过调节T细胞分化的转录因子来确定分子途径,并证实let-7 microRNA是最关键的控制因素。我们现在希望它可以主导由CD8细胞调节的免疫反应的能力。”


研究人员正在对小鼠肿瘤模型进行测试,以尝试使用该技术增强小鼠对肿瘤的免疫应答。


“我们希望开发一种抑制或增强免疫反应的技术,”Pobezinsky说道, “我们可能可以将let-7与适应性免疫治疗结合起来增强免疫功能,所以后续我们将使用个体自己的T细胞,在体外治疗,然后放回超级杀伤T细胞来增强其免疫反应,这是非常有希望成功的项目,我觉得从这个基础上研究具备增强免疫反应的真正的可能性。”


参考文献:Researchers find 'switch' that turns on immune cells' tumor-killing ability